Cápsulas TQB3616 combinadas con acetato de abiraterona más prednisona en el cáncer de próstata metastásico resistente a la castración

Criterios de inclusión:

1. Pacientes masculinos ≥ 18 años y ≤ 80 años (según la fecha del consentimiento informado firmado); dispuesto y capaz de proporcionar consentimiento informado por escrito y buen cumplimiento.
2. Adenocarcinoma de próstata confirmado histológica o citológicamente. Se excluyen los pacientes con carcinoma neuroendocrino de células pequeñas o células grandes, carcinoma uroepitelial prostático, carcinoma de células basales, carcinoma sarcomatoide, carcinoma carcinoide y adenocarcinoma ductal.
3. Imágenes (por ej. gammagrafía ósea y CT/MRI) confirmaron enfermedad metastásica.
4. Nivel de testosterona sérica ≤ 1,73 nmol/L (50 ng/dL) en la visita de selección. Los pacientes que no se sometieron a una orquiectomía bilateral requirieron un tratamiento continuo con terapia de privación de andrógenos (ADT) [análogo de la hormona liberadora de gonadotropina (LHRHa, agonista/antagonista)] durante todo el período de estudio.

5. Progresión de la enfermedad durante/después de la ADT consecutiva, según lo determinado en el momento de la inclusión en el estudio, definida como el cumplimiento de uno o más de los siguientes criterios:

   1. Al menos dos valores de PSA elevados consecutivos separados por al menos 1 semana, y si se determina que el PSA elevado es la única evidencia de progresión, el último resultado debe ser de al menos 1,0 ng/mL. Los pacientes que reciben terapia antiandrogénica deben haber experimentado una progresión del PSA después de la interrupción (≥4 semanas desde la última administración de flutamida o ≥6 semanas desde la última bicalutamida o nilumet).
   2. Progresión de la enfermedad evaluada por RECIST 1.1, independientemente de la presencia de progresión del PSA.
   3. Progresión de la enfermedad esquelética evaluada por PCWG3, es decir, ≥ 2 lesiones nuevas encontradas en la gammagrafía ósea y reevaluadas al menos 8 semanas después con ≥ 2 lesiones nuevas distintas de las últimas lesiones óseas nuevas evaluadas, independientemente de la presencia de progresión del PSA.

6. Los pacientes deben haber interrumpido todo el tratamiento previo contra el cáncer (excepto ADT y la profilaxis de la pérdida ósea) y haberse recuperado a ≤ Grado 1 o al valor inicial (de acuerdo con los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos versión 5.0 [CTCAE v 5.0]) de todos los efectos tóxicos agudos del tratamiento anterior. terapia o cirugía antes de la primera dosis, excepto alopecia y neuropatía periférica, y el período de lavado desde la última radioterapia o sistémica anterior es el siguiente:

   1. Deben haber transcurrido al menos 4 semanas desde el uso de inhibidores de la 5-alfa reductasa (p. ej., dutasterida, finasterida), estrógenos y ciproterona hasta la inscripción.
   2. Deben haber transcurrido al menos 4 semanas desde el uso de la quimioterapia (es decir, docetaxel para el cáncer de próstata metastásico sensible a las hormonas) hasta la inscripción.
   3. Deben haber transcurrido al menos 4 semanas entre la cirugía mayor o la radioterapia y la inscripción.
7. Función normal de los órganos (incluida la rutina sanguínea, la bioquímica sanguínea, la rutina urinaria, la función de coagulación, la función tiroidea, la evaluación de la función cardíaca, etc.).
8. Estado físico (PS) del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1. Supervivencia esperada ≥ 6 meses.
9. Voluntad de cumplir con los procedimientos del estudio. Los pacientes en edad fértil deben aceptar utilizar un método anticonceptivo eficaz y evitar la donación de esperma durante la duración del estudio y durante al menos 3 meses después de la última dosis de tratamiento del estudio.

Criterio de exclusión:

No participarán en este ensayo quienes presenten alguno de los siguientes criterios.

1. Enfermedad tumoral e historial médico.

   1. Sujetos con metástasis cerebrales con síntomas o control de síntomas durante menos de 1 mes, a menos que estén presentes signos y/o síntomas de compromiso del sistema nervioso central (SNC), no se requiere detección de metástasis en el SNC al inicio del estudio.
   2. Haberse presentado dentro de los 3 años o tener otra neoplasia maligna concurrente actual. Las siguientes dos condiciones son elegibles para la inscripción: otras neoplasias malignas tratadas con un solo procedimiento para lograr 5 años consecutivos de generación libre de enfermedad (DFS); carcinoma in situ de cuello uterino curado, cáncer de piel no melanoma y tumores vesicales superficiales [Ta (tumor no invasivo), Tis (carcinoma in situ) y T1 (tumor infiltrante de la membrana basal)]; para pacientes con carcinoma in situ de cualquier origen y para pacientes con neoplasias malignas previas actualmente en remisión son elegibles para participar en este estudio si, a juicio del investigador, la probabilidad de recurrencia se considera muy baja, y el investigador aprobará a estos pacientes antes de la inscripción.
   3. Aquellos cuyas imágenes (CT o MRI) muestren que el tumor ha invadido el perímetro vascular vital o que, a juicio del investigador, tengan un alto riesgo de hemorragia fatal debido a la invasión tumoral de vasos vitales durante el estudio de seguimiento.
   4. la presencia de daño óseo severo causado por metástasis óseas tumorales; o fracturas patológicas y compresión de la médula espinal en sitios importantes que hayan ocurrido en los últimos 6 meses o que se espera que ocurran en un futuro cercano según lo juzgue el investigador.
   5. derrame pleural no controlado, derrame pericárdico o ascitis que todavía requiere drenaje repetido (a juicio del investigador).

2. Tratamiento previo con fármacos antitumorales o combinados.

   1. Uso de productos botánicos (p. ej., palma enana americana) que pueden reducir los niveles de PSA dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis.
   2. Terapia antineoplásica previa en menos de 4 semanas desde la primera dosis, incluida cirugía, quimioterapia, radioterapia paliativa para lesiones no diana, terapia hormonal (incluidos antagonistas de AR de primera generación [p. ej., flutamida, bicalutamida, nilumida], inhibidores de la 5α-reductasa [p. ej. , finasteride], estrógenos y ciproterona), terapia adyuvante con agentes dirigidos, terapia biológica, inmunoterapia con citoquinas, terapia con medicamentos de ensayos clínicos, etc.
   3. Medicamentos dirigidos orales anteriores con menos de 5 semividas desde la primera dosis (calculada a partir de la hora de finalización del último tratamiento)
   4. La toxicidad relacionada con la terapia antitumoral previa no se recuperó a los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) ≤ grado 1, excepto para la alopecia.
   5. Tratamiento previo con inhibidores de la familia 17 del citocromo P450 (CYP17) (incluidos agentes como TAK-700, TOK-001 y ketoconazol), sin restricciones para pacientes tratados previamente con abiraterona.
   6. Tratamiento previo con Abemaciclib o Palbociclib y cualquier otro inhibidor de CDK4/6.
   7. Pacientes tratados con fármacos que se sabe que son potentes inhibidores del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) o inductores potentes o moderadamente potentes y que no pueden suspender estos fármacos o cambiar a un fármaco diferente al menos 5 vidas medias antes del inicio de la terapia con el fármaco del estudio.

3. Comorbilidades e historial médico.

   1. Anomalías hepáticas.

      • Cirrosis descompensada (calificación de función hepática de Child-Pugh de B o C).
      • Hepatitis activa o crónica [Referencia de hepatitis B: antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) positivo con valor de prueba de ADN del virus de hepatitis B (VHB) que excede el límite superior de lo normal; Referencia de hepatitis C: anticuerpo positivo contra el virus de la hepatitis C (HCV) con valor de prueba de título viral de HCV que excede el límite superior de lo normal]; Sujetos inscritos elegibles con antígeno de superficie positivo o anticuerpo central positivo para hepatitis B, sujetos con hepatitis C, que requieren terapia antiviral continua para prevenir la activación viral.
      • Pacientes con ascitis o trastornos hemorrágicos secundarios a insuficiencia hepática.

   2. Anomalías renales.

      • Insuficiencia renal que requiere hemodiálisis o diálisis peritoneal.
      • Historia previa de síndrome nefrótico.

   3. Anomalías cardiovasculares.

      • Antecedentes de epilepsia, o antecedentes de convulsiones, alteración de la conciencia o ataque isquémico transitorio en los últimos 12 meses, o antecedentes de coma inexplicable.
      • Insuficiencia cardíaca de clase II a IV según la definición de la clasificación de la Asociación del Corazón de Nueva York, o fracción de eyección del corazón < 50 % al inicio del estudio. Bloqueo cardíaco de segundo grado o mayor, infarto de miocardio o evento de trombosis arterial en los últimos 6 meses, arritmia inestable o angina inestable.
      • Accidente cerebrovascular, infarto cerebral, etc. dentro de los 6 meses.
      • Presencia de hipertensión no controlada con medicación (al menos 2 determinaciones de ≥ 150 mmHg sistólica y ≥ 100 mmHg diastólica); para los pacientes con antecedentes de hipertensión, se permite la participación en este estudio si la presión arterial se controla adecuadamente con terapia antihipertensiva.
      • Valvulitis cardíaca previa o actual, endocarditis.
      • síncope de origen cardiovascular, arritmias ventriculares patológicas (incluidas, entre otras, taquicardia ventricular y fibrilación ventricular) o muerte súbita cardíaca.

   4. Anomalías gastrointestinales.

      • Incapacidad para tomar medicamentos orales (por ejemplo, incapacidad para tragar, diarrea crónica y obstrucción intestinal).
      • Antecedentes de síndrome de malabsorción u otras condiciones que podrían interferir con la absorción gastrointestinal.
      • Tratamiento para úlcera péptica activa o inflamación gastrointestinal inferior ulcerosa en los últimos 6 meses.
      • Diarrea crónica persistente de grado 2 o mayor a pesar de la terapia médica máxima.
      • Condiciones determinadas por el investigador que pueden causar otras condiciones que pueden causar sangrado gastrointestinal o perforación, según lo determine el investigador.

   5. Historia de la inmunodeficiencia.

      • Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
      • Otros trastornos de inmunodeficiencia congénita adquirida.
      • Preparación para un trasplante de órgano anterior o anterior, o trasplante de células madre hematopoyéticas dentro de los 60 días anteriores a la primera dosis, o con una respuesta significativa al trasplante del huésped.
      • Necesidad de terapia hormonal local absorbible, sistémica o inmunosupresora con fines de inmunosupresión y Pacientes que requieren terapia hormonal tópica inmunosupresora, sistémica o absorbible para la inmunosupresión y que requieren un uso continuo durante 7 días antes de la primera dosis (excepto para glucocorticoides en dosis <10 mg de prednisona al día u otras hormonas isotónicas)

   6. Riesgo de sangrado.

      • Pacientes con sangrado (hemoptisis), coagulopatía o que toman warfarina, aspirina y otros medicamentos anti-coagulantes plaquetarios (excepto profilaxis con aspirina ≤100 mg/día).
      • Pacientes con signos físicos o antecedentes de sangrado, independientemente de la gravedad.
      • Cualquier sangrado CTCAE ≥ grado 3 o evento de sangrado dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis.
   7. El paciente tiene una infección sistémica activa (p. ej., infección bacteriana que requiere tratamiento con antibióticos por vía intravenosa en el momento del inicio del tratamiento del estudio, infección fúngica o infección viral detectable que requiere tratamiento sistémico) o carga viral (p. ej., positividad conocida para el virus de la inmunodeficiencia humana o hepatitis activa conocida). B o C [p. ej., positividad para el antígeno de superficie de la hepatitis B]. No se requiere una evaluación para determinar la elegibilidad para la inscripción.
   8. Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, antecedentes de histoplasmosis (p. ej., bronquitis fina oclusiva), antecedentes de neumonía inducida por fármacos, antecedentes de neumonía idiopática o evidencia de neumonía activa en la tomografía computarizada del tórax durante el período de selección.
   9. Alergia o historia previa de alergia severa; o hipersensibilidad conocida a los componentes del excipiente del fármaco en estudio.
   10. Historia previa de trastorno neurológico o psiquiátrico definido.
   11. La combinación de una enfermedad grave o mal controlada que el investigador determine que puede tener un mayor riesgo de participar en este estudio [p. ej., diabetes mellitus tipo 1 o tipo 2 no controlada con medicamentos, enfermedad de la tiroides].
   12. Antecedentes de disfunción de la glándula pituitaria o suprarrenal.
   13. Tratamiento de cirugía mayor, biopsia incisional o lesión traumática significativa dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
   14. Heridas o fracturas no tratadas a largo plazo.
   15. Antecedentes de abuso de sustancias o consumo de drogas.
4. Participación en otro ensayo clínico de medicamentos dentro de los 30 días anteriores o inscripción actual en un estudio clínico que involucre un producto experimental, o inscripción en cualquier otro tipo de estudio médico que se considere científica o médicamente incompatible con este estudio. Haber participado en cualquier ensayo clínico en el que la asignación del tratamiento permanece a ciegas, y si el paciente está actualmente inscrito en un ensayo clínico que implica el uso no aprobado de un dispositivo médico, se requiere el acuerdo del investigador y del Centro para determinar la elegibilidad para la inscripción.
5. Vacunación viva reciente (dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis). Se permite la recepción de vacuna inactivada.
6. Cumplimiento estimado insuficiente del paciente para participar en este estudio clínico.