Robotický systém AQUABEAM® a ultrazvukové příslušenství (AQUA)

A- Pozadí:

Symptomy dolních močových cest (LUTS) postihují mnoho starších mužů a jejich frekvence a závažnost se s věkem zvyšuje. Ve věkové skupině mezi 65 a 79 lety je podíl mužů se středně těžkými a těžkými LUTS 20 - 25 %. U mužů starších 80 let se tato míra zvyšuje na 90 %. Stížnosti jsou potenciálně spojeny se značným zhoršením kvality života. LUTS u starších mužů jsou běžně způsobeny obstrukcí vývodu močového měchýře (BOO) sekundární k benignímu zvětšení prostaty (BPE). Histologický termín „benigní hyperplazie prostaty“ (BPH) je v literatuře a klinické praxi často používán jako synonymum pro tuto diagnózu.

Chirurgická léčba BHP se v posledních letech neustále vyvíjí. Transuretrální resekce prostaty (TUR-P) je současným zlatým standardem pro endoskopickou léčbu malých až středních objemů prostaty. Vývoj laserem asistovaných transuretrálních a dalších inovativních technik (např. REZUM, UROLIFT) doplnily chirurgické spektrum. U velkých objemů prostaty nad 80 ml je na klinikách široce zavedena transuretrální laserová enukleace (holmium, thulium) jako alternativa ke konvenční otevřené chirurgické jednoduché prostatektomii.

Jednou z nejnovějších technologií pro transuretrální desobstrukci prostaty je Aquablační terapie, poprvé popsaná v roce 2015 (AQUABEAM®, PROCEPT BioRobotics, Redwood Shores, CA, USA). Přístroj aplikuje ultrazvukem řízený vodní paprsek, který přesně ablaci prostatické tkáně. Druhá generace tohoto roboticky podporovaného systému má CE certifikaci a získala přístup na trh v Austrálii, na Novém Zélandu, v Kanadě a ve Spojených státech. Toto zařízení pro tuto studii je třetí generací robotického systému AQUABEAM, který je v současné době komerčně dostupný pouze v USA.

Technologie byla v posledních letech hodnocena celkem ve třech monocentrických a třech multicentrických prospektivních studiích. Doposud byla provedena jedna randomizovaná kontrolovaná studie (RCT) – studie WATER. Multicentrická studie navržená jako dvojitě zaslepená, randomizovaná kontrolovaná studie srovnává terapii Aquablation se zlatým standardem TUR-P u malých a středních velikostí prostaty (30–80 ml). Primární cílový ukazatel byl definován jako změna IPSS 6 měsíců po operaci. Primární cílový ukazatel bezpečnosti byl uveden jako míra nežádoucích účinků tři měsíce po operaci s Clavien-Dindo stupněm ≥ 2 nebo Clavien-Dindo stupněm 1 s přetrvávajícími dysfunkcemi, jako je inkontinence, erektilní dysfunkce nebo poruchy ejakulace. Studie WATER potvrdila noninferioritu terapie Aquablation, pokud jde o dva primární cílové parametry. Výsledky pro sekundární koncové body erektilní funkce (IIEF) a ejakulační funkce (MSHQ-EjD) byly významně lepší v rameni Aquablace. Je zajímavé, že analýza podskupin skupiny pacientů WATER odhalila významně lepší výsledky, pokud jde o snížení IPSS, primární cíl bezpečnosti a míru pooperační anejakulace u pacientů se středními objemy prostaty (50–80 ml).

Dosud jedinou prospektivní studií zaměřenou na velké objemy prostaty je studie WATER II. V multicentrické a jednoramenné studii byla bezpečnost a účinnost postupu zkoumána pro velikosti prostaty mezi 80 a 150 ml. Údaje o ročním sledování byly zveřejněny v červenci 2019. Funkční výsledek ve smyslu snížení IPSS, zlepšení kvality života a zlepšení Qmax byl srovnatelný s dříve publikovanými daty laserové enukleace. Míra inkontinence byla nižší ve srovnání s publikovanými daty pro enukleaci holmium laserem a srovnatelná s daty pro enukleaci otevřeného chirurgického adenomu prostaty. Krvácavé komplikace s nezbytnou krevní transfuzí byly méně časté ve srovnání s údaji pro otevřenou operaci, ale častější ve srovnání s údaji pro enukleaci holmium laserem. U 81 % sexuálně aktivních mužů v tomto kolektivu byla zachována antegrádní ejakulace, což výrazně převyšuje publikovaná data alternativních technik. Hlavní výhodou metody je krátká doba provozu. Vzhledem k tomu, že doba vlastní resekce se s narůstajícím objemem prostaty prodlužuje jen okrajově, je časová výhoda zvláště výrazná při léčbě velkých prostat. Ve studii WATER II byla průměrná doba výkonu 37 min (průměrná doba resekce: 7,8 min) a byla tak významně kratší než publikovaná data pro otevřenou operaci (95 min) a laserovou enukleaci (91 min).

Bezpečnost a účinnost zařízení byla stanovena v předchozí generaci zařízení: AQUABEAM Robotic System P1G2. Systém P1G3 je považován v podstatě za ekvivalentní systému P1G2. Indikace k použití, zamýšlená populace pacientů, zamýšlený uživatel, profil bezpečnosti a účinnosti zařízení zůstávají u P1G3 ve srovnání s P1G2 nezměněny.

B - Klinická zkušenost:

Bezpečnost a účinnost robotického systému AQUABEAM P1G3 je ekvivalentní systému P1G2, který byl hodnocen ve dvou klíčových studiích US FDA IDE, studii WATER (ClinicalTrials.gov ID: NCT02505919) a studie WATER II (ClinicalTrials.gov ID: NCT03123250).

• Studie WATER byla prospektivní multicentrická randomizovaná dvojitě zaslepená klinická studie srovnávající akvablaci prostaty pomocí robotického systému AQUABEAM se standardní transuretrální resekcí prostaty (TURP) pro léčbu symptomů dolních močových cest (LUTS) u prostaty velikosti 30 -80 ccm Sto osmdesát čtyři (184) subjektů studie bylo randomizováno v poměru 2:1 (Akvablace: TURP). Primární cílový ukazatel byl definován jako změna IPSS 6 měsíců po operaci. Primární cílový ukazatel bezpečnosti byl uveden jako míra nežádoucích účinků tři měsíce po operaci s Clavien-Dindo stupněm ≥ 2 nebo Clavien-Dindo stupněm 1 s přetrvávajícími dysfunkcemi, jako je inkontinence, erektilní dysfunkce nebo poruchy ejakulace. Studie WATER potvrdila noninferioritu robotického systému AQUABEAM, pokud jde o dva primární koncové body. Výsledky pro sekundární koncové body erektilní funkce (IIEF) a ejakulační funkce (MSHQ-EjD) byly významně lepší v rameni Aquablace. Je zajímavé, že podskupinová analýza kolektivu pacientů WATER odhalila významně lepší výsledky, pokud jde o snížení IPSS, primární cíl bezpečnosti a míru pooperační anejakulace u pacientů se středním objemem prostaty (50-80 cm3). Údaje z tříleté studie ze studie poskytly vysoce kvalitní důkazy o aquablační terapii LUTS v důsledku BPH u mužů s prostatou o velikosti mezi 30 a 80 cm3 s klinickou účinností a trvanlivostí podobnou TURP.
• Dosud jedinou prospektivní studií zaměřenou na velké objemy prostaty je studie WATER II. V multicentrickém a jednoramenném designu studie byla bezpečnost a účinnost postupu zkoumána pro velikosti prostaty mezi 80 a 150 cm3. Údaje o ročním sledování byly zveřejněny v červenci 2019. Funkční výsledek ve smyslu snížení IPSS, zlepšení kvality života a zlepšení Qmax byl srovnatelný s dříve publikovanými daty laserové enukleace. Míra inkontinence byla nižší ve srovnání s publikovanými daty pro enukleaci holmium laserem a srovnatelná s daty pro enukleaci otevřeného chirurgického adenomu prostaty. Krvácavé komplikace s nezbytnou krevní transfuzí byly méně časté ve srovnání s údaji pro otevřenou operaci, ale častější ve srovnání s údaji pro enukleaci holmium laserem. U 81 % sexuálně aktivních mužů v tomto kolektivu byla zachována antegrádní ejakulace, což výrazně převyšuje publikovaná data alternativních technik. Hlavní výhodou metody je krátká doba provozu. Vzhledem k tomu, že doba vlastní resekce se s narůstajícím objemem prostaty prodlužuje jen okrajově, je časová výhoda zvláště výrazná při léčbě velkých prostat. Ve studii WATER II byla průměrná doba výkonu 37 min (průměrná doba resekce: 7,8 min) a byla tak významně kratší než publikovaná data pro otevřenou operaci (95 min) a laserovou enukleaci (91 min). Procedura aquablace je bezpečná a účinná, roboticky prováděná a globálně reprodukovatelná chirurgická možnost pro léčbu LUTS souvisejících s BPH u mužů s velkými prostatickými žlázami s trvalými výsledky po 3 letech spolu s krátkou operační dobou, omezenou hospitalizací a nízkým počtem opakování léčby.

C- Návrh klinického vyšetření

1. Cíle: Zjistit bezpečnost a účinnost chirurgické léčby symptomů dolních močových cest (LUTS) v důsledku benigní hyperplazie prostaty (BPH) při použití robotického systému AQUABEAM P1G3 a ultrazvukového systému Apogee 2300.
2. Velikost vzorku: Do studie bude zařazeno a léčeno minimálně padesát (50) subjektů. Až dalších 10 subjektů může být zapsáno a léčeno jako subjekty zařazené do studie, aby se chirurg seznámil s robotickým systémem AQUABEAM P1G3 před ošetřením subjektu studie.

3. Délka studia: Předpokládá se, že zápis bude trvat 12 měsíců. Každý subjekt je sledován po operaci po dobu 3 měsíců.

   Všimněte si, že vyšetřování ultrazvukového systému Apogee 2300 a příslušenství je považováno za dokončené poté, co je dosaženo cíle registrace a všichni jedinci jsou propuštěni.

   Očekává se, že celková doba trvání studie od prvního zapsaného subjektu do posledního subjektu, který dokončil poslední následnou návštěvu studie, bude trvat méně než dva roky.

4. Počet pracovišť: Studie se zúčastní minimálně 1 klinické pracoviště v Kanadě.

5. Místo registrace: Každému pacientovi bude přiděleno ID studie po podepsání formuláře informovaného souhlasu.

   • Zkoušející budou zodpovědní za získání souhlasu s použitím aktuálních dokumentů o souhlasu specifických pro studii a schválených REB před jakýmkoli základním testováním způsobilosti, které přesahuje standardní péči.
   • Důvody selhání screeningu budou zaznamenány ve formě specifické pro studii (např. nesplnil kritéria výběru studie, odmítne další účast ve studii před léčbou atd.).
   • Účastníkům bude udělen souhlas způsobem srozumitelným pro zamýšlenou populaci pacientů a bude jim poskytnut dostatečný čas na řešení jakýchkoli otázek nebo obav.
   • Dokumentace souhlasu a podepsané/datované souhlasné dokumenty budou uloženy ve studijním Trial Master File.

   Před zařazením do studie musí každý pacient podepsat formulář informovaného souhlasu. Informovaný souhlas bude získán v souladu s Helsinskou deklarací („Etické zásady pro lékařský výzkum zahrnující lidské subjekty“, Deklarace Světové lékařské asociace z Helsinek (64. valné shromáždění WMA, Fortaleza, Brazílie, říjen 2013), požadavky normy ISO 14155 :2020 („Klinické zkoušení zdravotnických prostředků pro lidské subjekty – Správná klinická praxe“) a pokyny jednotlivých institucí.

   Opětovný souhlas bude vyžadován tam, kde budou provedeny změny, budou k dispozici nové informace nebo jak to vyžadují předpisy, a bude zapotřebí opětovný souhlas.

6. Studijní pobyty a zkoušky:

6.1. Studijní návštěvy: Screening a základní návštěva: Potenciální účastníci studie podstoupí screening ve studijním centru. Pacienti se musí před operací podle standardní péče vyvarovat užívání nesteroidních protizánětlivých látek (NSAID) nebo protidestičkových látek (např. aspirin, klopidogrel).

Návštěva chirurgického zákroku: Aquablační terapie bude provedena v celkové nebo spinální anestezii dle uvážení operujícího lékaře. Studované chirurgické postupy budou provedeny do 90 dnů od základních testů. Aby se minimalizovalo krvácení, měla by být u všech subjektů po odstranění násadce AQUABEAM provedena fokální kauterizace a resekce ablatované tkáně. Na konci procedury by měl být zaveden foleyův katétr, kontinuální irigace močového měchýře (CBI) by měla být zahájena bezprostředně po umístění katétru a měla by pokračovat v PACU po dobu až 4 hodin. Pokud stupeň hematurie není klinicky významný (stupeň I-III) po irigaci svorkou, budou subjekty propuštěny domů. K propouštění subjektů bude použit rozhodovací algoritmus. Pokud byl pacient propuštěn domů s katetrem, bude katetr odstraněn na místě vyšetření.

Následná návštěva: Všechny subjekty v této studii mají být propuštěny ve stejný den z procedury aquablace. Subjekt se vrátí po 3 měsících na závěrečnou následnou návštěvu, která ukončí účast subjektu ve studii.

6.2. Hodnocení studie (standardní péče): Všechna jsou považována za standardní vyšetření před transuretrální resekcí tkáně prostaty.

Uroflow (Qmax) a PVR: na začátku a na 3měsíční následné návštěvě bude subjekt podroben měření průtoku moči (Qmax), průměrného průtoku moči (Qmean), celkového vyprázdněného objemu (TVV) a po void zbytkový objem (PVR). Aby byl uroflow test platný, musí být vyprázdněný objem ≥ 125 ml. Pokud je celkový vymočený objem menší než 150 ml, musí být vymočený objem roven nebo větší než 50 % kapacity močového měchýře (definováno jako vymočený objem + PVR). V případě potřeby může pacient test opakovat.

Mezinárodní skóre symptomů prostaty (IPSS): IPSS je ověřená míra močových symptomů způsobených BPH. Subjekty vyplní formulář IPSS na začátku a na 3měsíční následné návštěvě.

Transrektální ultrazvuk (TRUS): TRUS se provádí k měření velikosti prostaty pacienta na začátku. TRUS by se měl provádět pomocí standardního ultrazvukového zařízení v místě

D- Analýza rizik a přínosů

Potenciální přínosy: Primárním potenciálním přínosem účasti je potenciální výskyt úspěšné léčby symptomů dolních močových cest pomocí robotického systému AQUABEAM. Dalšími přínosy může být snížená potřeba močového katétru po operaci, rychlejší celkové zotavení, zlepšený průtok moči a nižší reziduální objemy, nízká míra pooperační inkontinence a udržení ejakulační funkce U pacienta s močovou retencí je potřeba katetru (permanentního nebo intermitentního) používat. může být snížena.

Potenciální rizika: Jako u každého chirurgického urologického zákroku, potenciální rizika aquablačního zákroku zahrnují:

• Riziko anestezie
• Perforace močového měchýře nebo pouzdra prostaty
• Kontraktura krku močového měchýře
• Krvácející
• Modřiny
• Dysurie
• Úraz elektrickým proudem/popálení
• Embolie
• Inkontinence nebo hyperaktivní močový měchýř
• Infekce
• Bolest penisu nebo pánve
• Rektální inkontinence / perforace
• Sexuální dysfunkce, včetně ejakulace a erektilní dysfunkce
• syndrom TUR
• Poškození močové trubice způsobující falešný průchod nebo strikturu
• Zadržování moči

Snížení rizika: Výrobce a sponzorské pracoviště provedli nebo učiní následující kroky ke kontrole nebo zmírnění rizik v průběhu této studie:

• Použití standardních materiálů lékařské kvality, které byly důkladně charakterizovány a testovány, aby byla zajištěna biokompatibilita.
• Rozsáhlé předklinické hodnocení včetně testování na stolici in vitro a dvou studií IDE amerického úřadu FDA.
• Dobře zavedený postup a techniky transuretrální resekce prostatické tkáně.
• Schopnost rychle a bezpečně přerušit studijní postup; lékař se může rozhodnout kdykoli přerušit používání zařízení ve prospěch alternativního zařízení/léčby.

E-Etický dohled:

Tato studie bude provedena v souladu s etickými zásadami, které mají svůj původ v Helsinské deklaraci („Etické zásady pro lékařský výzkum zahrnující lidské subjekty“, 18. Valné shromáždění Světové lékařské asociace, Helsinky, Finsko, červen 1964) a v souladu s normu ISO 14155:2020 ("Klinické zkoušení zdravotnických prostředků pro lidské subjekty - Správná klinická praxe") a případně jakékoli regionální nebo národní předpisy. Tato studie nezačne, dokud Etická komise neobdrží požadované schválení/příznivé stanovisko nebo regulační orgán, je-li to vhodné. Je-li to vhodné, musí být dodrženy jakékoli další požadavky uložené etickou komisí nebo regulačním orgánem

F- Shromažďování a uchovávání dat: Ke sběru všech údajů o subjektech během studie budou použity formuláře pro hlášení případů (CRF). Údaje budou uchovávány po dobu 10 let podle požadavků instituce.

G- Financování: Tato studie je financována PROCEPT.

H- Konflikt zájmů: Přestože se jedná o studii iniciovanou zkoušejícím, je třeba poznamenat, že hlavní zkoušející (Dr Naeem Bhojani) je konzultantem PROCEPT.