AQUABEAM® robotsysteem en accessoires voor echografie (AQUA)

Een achtergrond:

Lagere urinesymptomen (LUTS) treffen veel oudere mannen en hun frequentie en ernst nemen toe met de leeftijd. In de leeftijdsgroep tussen 65 en 79 jaar is het percentage mannen met matige en ernstige LUTS 20 - 25%. Dit percentage stijgt tot 90% bij mannen ouder dan 80 jaar. De klachten gaan mogelijk gepaard met een aanzienlijke aantasting van de kwaliteit van leven. LUTS bij oudere mannen wordt vaak veroorzaakt door een obstructie van de blaasuitgang (BOO) secundair aan goedaardige prostaatvergroting (BPE). De histologische term "benigne prostaathyperplasie" (BPH) wordt in de literatuur en de klinische praktijk vaak gebruikt als synoniem voor deze diagnose.

Chirurgische therapie van BPH is de afgelopen jaren voortdurend geëvolueerd. Transurethrale resectie van de prostaat (TUR-P) is de huidige gouden standaard voor de endoscopische behandeling van kleine tot middelgrote prostaatvolumes. De ontwikkeling van laserondersteunde transurethrale en andere innovatieve technieken (bijv. REZUM, UROLIFT) hebben het chirurgische spectrum aangevuld. Voor grote prostaatvolumes van meer dan 80 ml is transurethrale laser-enucleatie (holmium, thulium) algemeen ingeburgerd in klinieken als alternatief voor conventionele open chirurgische eenvoudige prostatectomie.

Een van de nieuwste technologieën voor transurethrale prostaatdesobstructie is de Aquablation-therapie, voor het eerst beschreven in 2015 (AQUABEAM®, PROCEPT BioRobotics, Redwood Shores, CA, VS). Het apparaat past een ultrasoon geleide waterstraal toe die het prostaatweefsel nauwkeurig ablateert. De tweede generatie van dit robotondersteunde systeem is CE-gecertificeerd en kreeg markttoegang in Australië, Nieuw-Zeeland, Canada en de Verenigde Staten. Dit apparaat voor deze studie is de derde generatie van het AQUABEAM Robotic System, dat momenteel alleen in de VS op de markt wordt gebracht.

De afgelopen jaren is de technologie geëvalueerd in in totaal drie monocentrische en drie multicentrische prospectieve studies. Tot nu toe is er één gerandomiseerde gecontroleerde studie (RCT) uitgevoerd: de WATER-studie. De multi-center studie, ontworpen als een dubbelblinde, gerandomiseerde gecontroleerde studie, vergelijkt de Aquablation-therapie met de gouden standaard TUR-P in kleine en middelgrote prostaatgroottes (30-80 ml). Het primaire eindpunt was gedefinieerd als IPSS-verandering 6 maanden na de operatie. Het primaire veiligheidseindpunt werd vermeld als het aantal bijwerkingen drie maanden na de operatie met een Clavien-Dindo graad ≥ 2 of een Clavien-Dindo graad 1 met aanhoudende disfuncties zoals incontinentie, erectiestoornissen of ejaculatiestoornissen. De WATER-studie bevestigde de non-inferioriteit van de Aquablation-therapie met betrekking tot de twee primaire eindpunten. De resultaten voor de secundaire eindpunten erectiele functie (IIEF) en ejaculatiefunctie (MSHQ-EjD) waren significant beter in de Aquablation-arm. Interessant is dat een subgroepanalyse van het WATER-patiëntencollectief significant betere resultaten aan het licht bracht met betrekking tot IPSS-reductie, het primaire veiligheidseindpunt en de snelheid van postoperatieve anejaculatie voor patiënten met gemiddelde prostaatvolumes (50-80 ml).

Tot op heden is de WATER II-studie de enige prospectieve studie die zich richt op grote prostaatvolumes. In het ontwerp met meerdere centra en met één arm werden de veiligheid en werkzaamheid van de procedure onderzocht voor prostaatgroottes tussen 80 en 150 ml. De 1-jarige follow-upgegevens werden gepubliceerd in juli 2019. Het functionele resultaat in termen van IPSS-reductie, verbetering van de kwaliteit van leven en Qmax-verbetering was vergelijkbaar met eerder gepubliceerde gegevens over laserenucleatie. Het incontinentiepercentage was lager in vergelijking met de gepubliceerde gegevens voor holmiumlaser-enucleatie en vergelijkbaar met de gegevens voor open chirurgische prostaatadenoom-enucleatie. Bloedingscomplicaties met noodzakelijke bloedtransfusie kwamen minder vaak voor in vergelijking met de gegevens voor open chirurgie, maar vaker in vergelijking met de gegevens voor holmiumlaserverwijdering. Bij 81% van de seksueel actieve mannen in dit collectief bleef antegrade ejaculatie behouden, wat aanzienlijk hoger is dan de gepubliceerde gegevens van de alternatieve technieken. Het belangrijkste voordeel van de methode is de korte bewerkingstijd. Aangezien de tijd van de resectie zelf slechts marginaal wordt verlengd naarmate het prostaatvolume toeneemt, is het tijdsvoordeel vooral uitgesproken bij de behandeling van grote prostaten. In het WATER II-onderzoek was de gemiddelde proceduretijd 37 minuten (gemiddelde resectietijd: 7,8 minuten) en was dus aanzienlijk korter dan de gepubliceerde gegevens voor open chirurgie (95 minuten) en laserenucleatie (91 minuten).

De veiligheid en effectiviteit van het apparaat is vastgelegd in de vorige generatie van het apparaat: AQUABEAM Robotic System P1G2. Het P1G3-systeem wordt beschouwd als in wezen gelijkwaardig aan het P1G2-systeem. De gebruiksindicaties, de beoogde patiëntenpopulatie, de beoogde gebruiker, het veiligheids- en werkzaamheidsprofiel van het hulpmiddel blijven ongewijzigd voor P1G3 in vergelijking met P1G2.

B- Klinische ervaring:

De veiligheid en effectiviteit van het AQUABEAM Robotic System P1G3 is gelijk aan System P1G2, dat is geëvalueerd in twee centrale IDE-onderzoeken van de Amerikaanse FDA, de WATER-studie (ClinicalTrials.gov ID: NCT02505919), en de WATER II-studie (ClinicalTrials.gov ID: NCT03123250).

• De WATER-studie was een prospectieve, gerandomiseerde, dubbelblinde klinische studie in meerdere centra waarin aquablatie van de prostaat werd vergeleken met het AQUABEAM-robotsysteem met standaard transurethrale resectie van de prostaat (TURP) voor de behandeling van lagere urinewegsymptomen (LUTS) bij prostaatgrootte 30 -80 cc. Honderdvierentachtig (184) proefpersonen werden gerandomiseerd in een verhouding van 2:1 (Aquablation: TURP). Het primaire eindpunt was gedefinieerd als IPSS-verandering 6 maanden na de operatie. Het primaire veiligheidseindpunt werd vermeld als het aantal bijwerkingen drie maanden na de operatie met een Clavien-Dindo graad ≥ 2 of een Clavien-Dindo graad 1 met aanhoudende disfuncties zoals incontinentie, erectiestoornissen of ejaculatiestoornissen. De WATER-studie bevestigde de non-inferioriteit van het AQUABEAM-robotsysteem met betrekking tot de twee primaire eindpunten. De resultaten voor de secundaire eindpunten erectiele functie (IIEF) en ejaculatiefunctie (MSHQ-EjD) waren significant beter in de Aquablation-arm. Interessant is dat een subgroepanalyse van het WATER-patiëntencollectief significant betere resultaten aan het licht bracht met betrekking tot IPSS-reductie, het primaire veiligheidseindpunt en de snelheid van postoperatieve anejaculatie voor patiënten met gemiddelde prostaatvolumes (50-80 cc). Driejarige studiegegevens van de studie leverden hoogwaardig bewijs van de Aquablation-therapie voor LUTS als gevolg van BPH bij mannen met een prostaatgrootte tussen 30 en 80 cc met klinische werkzaamheid en duurzaamheid vergelijkbaar met TURP.
• Tot op heden is de WATER II-studie de enige prospectieve studie die zich richt op grote prostaatvolumes. In het multicenter- en eenarmige onderzoeksontwerp werden de veiligheid en werkzaamheid van de procedure onderzocht voor prostaatgroottes tussen 80 en 150 cc. De 1-jarige follow-upgegevens werden gepubliceerd in juli 2019. Het functionele resultaat in termen van IPSS-reductie, verbetering van de kwaliteit van leven en Qmax-verbetering was vergelijkbaar met eerder gepubliceerde gegevens over laserenucleatie. Het incontinentiepercentage was lager in vergelijking met de gepubliceerde gegevens voor holmiumlaserverwijdering en vergelijkbaar met de gegevens voor open chirurgische prostaatadenoomverwijdering. Bloedingscomplicaties met noodzakelijke bloedtransfusie kwamen minder vaak voor in vergelijking met de gegevens voor open chirurgie, maar vaker in vergelijking met de gegevens voor holmiumlaserverwijdering. Bij 81% van de seksueel actieve mannen in dit collectief bleef antegrade ejaculatie behouden, wat aanzienlijk hoger is dan de gepubliceerde gegevens van de alternatieve technieken. Het belangrijkste voordeel van de methode is de korte bewerkingstijd. Aangezien de tijd van de resectie zelf slechts marginaal wordt verlengd naarmate het prostaatvolume toeneemt, is het tijdsvoordeel vooral uitgesproken bij de behandeling van grote prostaten. In het WATER II-onderzoek was de gemiddelde proceduretijd 37 minuten (gemiddelde resectietijd: 7,8 minuten) en was dus aanzienlijk korter dan de gepubliceerde gegevens voor open chirurgie (95 minuten) en laserenucleatie (91 minuten). De Aquablation-procedure is een veilige en effectieve, robotisch uitgevoerde en wereldwijd reproduceerbare chirurgische optie voor de behandeling van BPH-gerelateerde LUTS bij mannen met grote prostaatklieren met blijvende duurzame resultaten na 3 jaar in combinatie met korte operatietijden, beperkte ziekenhuisopname en lage herbehandelingspercentages.

C- Ontwerp van klinisch onderzoek

1. Doelstellingen: Vaststellen van de veiligheid en effectiviteit van de chirurgische behandeling van lagere urinewegsymptomen (LUTS) als gevolg van goedaardige prostaathyperplasie (BPH) bij gebruik van het AQUABEAM Robotic System P1G3 en Apogee 2300 Ultrasound System.
2. Steekproefomvang: Er zullen minimaal vijftig (50) proefpersonen worden ingeschreven en behandeld in het onderzoek. Er kunnen maximaal 10 extra proefpersonen worden ingeschreven en behandeld als roll-in-proefpersonen om de chirurg vertrouwd te maken met het AQUABEAM-robotsysteem P1G3 voordat de proefpersoon wordt behandeld.

3. Studieduur: Inschrijving duurt naar verwachting 12 maanden. Elk onderwerp wordt postoperatief gedurende 3 maanden gevolgd.

   Merk op dat het onderzoek voor het Apogee 2300 ultrasone systeem en accessoires als voltooid wordt beschouwd nadat het inschrijvingsdoel is bereikt en alle proefpersonen zijn ontslagen.

   De totale duur van de studie vanaf de eerste ingeschreven proefpersoon tot de laatste proefpersoon die het laatste vervolgbezoek voor de studie voltooit, zal naar verwachting minder dan twee jaar in beslag nemen.

4. Aantal locaties: minimaal 1 klinische locatie in Canada zal deelnemen aan het onderzoek.

5. Punt van inschrijving: Elke patiënt krijgt een studie-ID toegewezen na ondertekening van het formulier voor geïnformeerde toestemming.

   • Onderzoekers zijn verantwoordelijk voor het verkrijgen van toestemming met behulp van de huidige studiespecifieke, REB-goedgekeurde toestemmingsdocumenten voorafgaand aan enige basistest op geschiktheid die verder gaat dan standaardzorg.
   • Redenen voor het falen van de screening worden vastgelegd in studiespecifieke vorm (bijv. voldeed niet aan de selectiecriteria van de studie; weigeren verdere deelname aan de studie voorafgaand aan de behandeling, enz.).
   • Deelnemers zullen toestemming krijgen op een manier die begrijpelijk is voor de beoogde patiëntenpopulatie en die voldoende tijd bieden om eventuele vragen of zorgen te beantwoorden.
   • Documentatie van het toestemmingsproces en de ondertekende/gedateerde toestemmingsdocumenten zullen worden opgeslagen in het Trial Master File van de studie.

   Voorafgaand aan de studie-inschrijving moet elke patiënt een geïnformeerd toestemmingsformulier ondertekenen. Geïnformeerde toestemming zal worden verkregen volgens de Verklaring van Helsinki ("Ethische principes voor medisch onderzoek met menselijke proefpersonen", Verklaring van de World Medical Association of Helsinki (64e WMA Algemene Vergadering, Fortaleza, Brazilië, oktober 2013), vereisten van de norm ISO 14155 :2020 ("Klinisch onderzoek van medische hulpmiddelen voor menselijke proefpersonen - Goede klinische praktijken"), en richtlijnen voor individuele instellingen.

   Hernieuwde toestemming is vereist wanneer wijzigingen worden doorgevoerd, nieuwe informatie beschikbaar komt, of zoals vereist door regelgeving, en hernieuwde toestemming is vereist.

6. Studiebezoeken en examens:

6.1. Studiebezoeken: Screening en Baseline-bezoek: Potentiële studiedeelnemers ondergaan een screening in het studiecentrum. Patiënten moeten het gebruik van niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (NSAID's) of plaatjesaggregatieremmers (bijv. aspirine, clopidogrel) vóór de operatie volgens de zorgstandaard vermijden.

Chirurgisch ingreepbezoek: Aquablatietherapie zal worden uitgevoerd onder algemene of spinale anesthesie naar goeddunken van de opererende chirurg. De chirurgische ingrepen in het onderzoek zullen binnen 90 dagen na de basislijntests worden uitgevoerd. Om bloedingen tot een minimum te beperken, moet focale cauterisatie en resectie van geablateerd weefsel worden uitgevoerd voor alle proefpersonen na verwijdering van het AQUABEAM-handstuk. Aan het einde van de procedure moet een foley-katheter worden geplaatst, onmiddellijk na het plaatsen van de katheter moet continue blaasirrigatie (CBI) worden gestart en deze moet maximaal 4 uur in de PACU worden voortgezet. Als de mate van hematurie niet klinisch significant is (graad I-III) na klemmende irrigatie, worden proefpersonen naar huis ontslagen. Er zal een beslissingsalgoritme worden gebruikt om proefpersonen te ontslaan. Als een patiënt met een katheter naar huis is ontslagen, wordt de katheter op de onderzoekslocatie verwijderd.

Vervolgbezoek: het is de bedoeling dat alle proefpersonen in dit onderzoek op dezelfde dag van de Aquablation-procedure worden ontslagen. De proefpersoon komt na 3 maanden terug voor een laatste follow-upbezoek, waarmee de deelname van de proefpersoon aan het onderzoek wordt afgerond.

6.2. Onderzoeksbeoordelingen (zorgstandaard): Alle worden beschouwd als standaardonderzoeken voorafgaand aan een transurethrale prostaatweefselresectieoperatie.

Uroflow (Qmax) en PVR: bij baseline en het follow-upbezoek van 3 maanden ondergaat de proefpersoon metingen van de urinestroomsnelheid (Qmax), de gemiddelde urinestroomsnelheid (Qmean), het totale ledigingsvolume (TVV) en post- leeg restvolume (PVR). Voor een geldige uroflow-test moet het geplastificeerde volume ≥ 125 ml zijn. Als het totale geledigde volume minder is dan 150 ml, moet het geledigde volume gelijk zijn aan of groter zijn dan 50% van de blaascapaciteit (gedefinieerd als geledigd volume + PVR). Indien nodig kan de patiënt de test herhalen.

International Prostate Symptom Score (IPSS): IPSS is een gevalideerde maat voor urinaire symptomen als gevolg van BPH. De proefpersonen vullen een IPSS-formulier in bij aanvang en bij het follow-upbezoek na 3 maanden.

Transrectale echografie (TRUS): TRUS wordt uitgevoerd om de prostaatomvang van de patiënt bij aanvang te meten. TRUS moet worden uitgevoerd met behulp van de standaard ultrasone apparatuur van de locatie

D- Risico/batenanalyse

Potentiële voordelen: Het belangrijkste potentiële voordeel van deelname is het potentiële optreden van een succesvolle behandeling van lagere urinewegsymptomen met behulp van het AQUABEAM Robotic System. Bijkomende voordelen kunnen zijn: verminderde behoefte aan urinekatheter na de operatie, sneller algemeen herstel, verbeterde urinestroom en lagere restvolumes, lage postoperatieve incontinentie en behoud van ejaculatiefunctie Bij een patiënt met urineretentie, de noodzaak van kathetergebruik (inwonend of intermitterend) kan worden verminderd.

Potentiële risico's: Zoals bij elke chirurgische urologische ingreep, omvatten mogelijke risico's van de Aquablation-procedure:

• Anesthesie risico
• Blaas- of prostaatcapsuleperforatie
• Contractuur van de blaashals
• Bloeden
• Kneuzingen
• Dysurie
• Elektrische schok/verbranding
• Embolie
• Incontinentie of overactieve blaas
• Infectie
• Pijn in de penis of het bekken
• Rectale incontinentie / perforatie
• Seksuele disfunctie, waaronder ejaculatie- en erectiestoornissen
• TUR-syndroom
• Urethrabeschadiging die valse doorgang of vernauwing veroorzaakt
• Urineretentie

Risicobeperking: de volgende stappen zijn of zullen worden genomen door de fabrikant en de sponsorsite om de risico's in de loop van dit onderzoek te beheersen of te beperken:

• Het gebruik van standaard materialen van medische kwaliteit die grondig zijn gekarakteriseerd en getest om biocompatibiliteit te garanderen.
• Uitgebreide preklinische evaluatie inclusief in-vitrobanktesten en twee Amerikaanse FDA IDE-onderzoeken.
• De gevestigde transurethrale prostaatweefselresectieprocedure en technieken die moeten worden gebruikt.
• De mogelijkheid om de studieprocedure snel en veilig af te breken; de arts kan ervoor kiezen om het gebruik van het apparaat op elk moment stop te zetten ten gunste van een ander apparaat/behandeling.

E- Ethisch toezicht:

Dit onderzoek zal worden uitgevoerd in overeenstemming met de ethische principes die hun oorsprong vinden in de Verklaring van Helsinki ("Ethical Principles for Medical Research Involving Human Subjects", 18th World Medical Association General Assembly, Helsinki, Finland, juni 1964) en in overeenstemming met de norm ISO 14155:2020 ("Klinisch onderzoek van medische hulpmiddelen voor menselijke proefpersonen - Goede klinische praktijk"), evenals eventuele regionale of nationale voorschriften. Dit onderzoek zal pas van start gaan na de vereiste goedkeuring/gunstig advies van de ethische commissie of regelgevende autoriteit zijn verkregen, indien van toepassing. Eventuele aanvullende vereisten opgelegd door de ethische commissie of de regelgevende instantie zullen, indien van toepassing, worden opgevolgd

F- Gegevensverzameling en -opslag: Casusrapportformulieren (CRF's) zullen worden gebruikt om alle proefpersoongegevens tijdens het onderzoek te verzamelen. Gegevens worden 10 jaar bewaard volgens de vereisten van de instelling.

G- Financiering: De huidige studie wordt gefinancierd door PROCEPT.

H- Belangenverstrengeling: Hoewel dit een door een onderzoeker geïnitieerd onderzoek is, moet worden opgemerkt dat de hoofdonderzoeker (Dr. Naeem Bhojani) een consultant is voor PROCEPT.