AQUABEAM® robotsystem og ultralydstilbehør (AQUA)

A- Baggrund:

Lavere urinvejssymptomer (LUTS) påvirker mange ældre mænd, og deres hyppighed og sværhedsgrad stiger med alderen. I aldersgruppen mellem 65 og 79 år er andelen af ​​mænd med moderat og svær LUTS 20 - 25%. Denne sats stiger til 90% hos mænd over 80 år. Klagerne er potentielt forbundet med en betydelig forringelse af livskvaliteten. LUTS hos ældre mænd er almindeligvis forårsaget af blæreudløbsobstruktion (BOO) sekundært til benign prostataforstørrelse (BPE). Det histologiske udtryk "godartet prostatahyperplasi" (BPH) bruges ofte i litteratur og klinisk praksis som et synonym for denne diagnose.

Kirurgisk behandling af BPH har løbende udviklet sig i de senere år. Transurethral resektion af prostata (TUR-P) er den nuværende guldstandard for endoskopisk behandling af små til mellemstore prostatavolumener. Udviklingen af ​​laser-assisteret transurethral og andre innovative teknikker (f.eks. REZUM, UROLIFT) har suppleret det kirurgiske spektrum. For store prostatavolumener over 80 ml er transurethral laserenukleation (holmium, thulium) bredt etableret i klinikker som et alternativ til konventionel åben kirurgisk simpel prostatektomi.

En af de nyeste teknologier til transurethral prostata-desobstruktion er akvablationsterapien, første gang beskrevet i 2015 (AQUABEAM®, PROCEPT BioRobotics, Redwood Shores, CA, USA). Enheden påfører en ultralydsstyret vandstråle, der præcist fjerner prostatavævet. Anden generation af dette robotstøttede system er CE-certificeret og har fået markedsadgang i Australien, New Zealand, Canada og USA. Denne enhed til denne undersøgelse er tredje generation af AQUABEAM Robotic System, som i øjeblikket kun kommercialiseres i USA.

I de senere år er teknologien blevet evalueret i i alt tre monocentriske og tre multicentriske prospektive studier. Indtil videre er der gennemført et randomiseret kontrolleret forsøg (RCT) - WATER-studiet. Multicenterstudiet, designet som et dobbeltblindt, randomiseret kontrolleret forsøg, sammenligner Aquablation-terapien med guldstandarden TUR-P i små og mellemstore prostatastørrelser (30-80 ml). Det primære endepunkt blev defineret som IPSS-ændring 6 måneder postoperativt. Det primære sikkerhedsendepunkt blev angivet som frekvensen af ​​bivirkninger tre måneder efter operation med en Clavien-Dindo grad ≥ 2 eller en Clavien-Dindo grad 1 med vedvarende dysfunktioner såsom inkontinens, erektil dysfunktion eller ejakulationsforstyrrelser. WATER-undersøgelsen bekræftede ikke-underlegenheden af ​​Aquablation-terapien med hensyn til de to primære endepunkter. Resultaterne for de sekundære endepunkter erektil funktion (IIEF) og ejakulatorisk funktion (MSHQ-EjD) var signifikant bedre i Aquablation-armen. Interessant nok afslørede en undergruppeanalyse af WATER-patientkollektivet signifikant bedre resultater med hensyn til IPSS-reduktion, det primære sikkerhedsendepunkt og hastigheden af ​​postoperativ anejakulation for patienter med mellemstore prostatavolumener (50-80 ml).

Til dato er den eneste prospektive undersøgelse, der fokuserer på store prostatavolumener, WATER II-forsøget. I multicenter- og enkeltarmsundersøgelsesdesignet blev sikkerheden og effektiviteten af ​​proceduren undersøgt for prostatastørrelser mellem 80 og 150 ml. 1-års opfølgningsdata blev offentliggjort i juli 2019. Det funktionelle resultat i form af IPSS-reduktion, forbedring af livskvalitet og forbedring af Qmax var sammenligneligt med tidligere offentliggjorte data for laserenukleation. Inkontinensraten var lavere sammenlignet med de offentliggjorte data for holmium laser enucleation og sammenlignelig med dataene for åben kirurgisk prostata adenom enucleation. Blødningskomplikationer med nødvendig blodtransfusion var mindre hyppige sammenlignet med dataene for åben kirurgi, men hyppigere sammenlignet med dataene for holmium laserenucleation. Hos 81 % af de seksuelt aktive mænd i dette kollektiv blev antegrad ejakulation opretholdt, hvilket væsentligt overstiger de offentliggjorte data for de alternative teknikker. Den største fordel ved metoden er den korte driftstid. Da selve resektionstiden kun forlænges marginalt, når prostatavolumenet øges, er tidsfordelen særligt udtalt ved behandling af store prostata. I WATER II studiet var den gennemsnitlige proceduretid 37 min (gennemsnitlig resektionstid: 7,8 min) og var således signifikant kortere end de publicerede data for åben kirurgi (95 min) og laserenukleation (91 min).

Sikkerheden og effektiviteten af ​​enheden er blevet fastslået i den tidligere generation af enheden: AQUABEAM Robotic System P1G2. P1G3-systemet anses for i det væsentlige at svare til P1G2-systemet. Indikationerne for brug, tilsigtet patientpopulation, tilsigtet bruger, sikkerheds- og virkningsprofil for enheden forbliver uændret for P1G3 sammenlignet med P1G2.

B- Klinisk erfaring:

Sikkerheden og effektiviteten af ​​AQUABEAM Robotic System P1G3 svarer til System P1G2, som er blevet evalueret i to centrale amerikanske FDA IDE-forsøg, WATER-studiet (ClinicalTrials.gov ID: NCT02505919) og WATER II-undersøgelsen (ClinicalTrials.gov ID: NCT03123250).

• WATER-studiet var et prospektivt multicenter randomiseret dobbeltblindt klinisk forsøg, der sammenlignede Aquablation af prostata med AQUABEAM Robotic System med standard transurethral resektion af prostata (TURP) til behandling af Lower Urinary Tract Symptoms (LUTS) i prostata størrelse 30 -80 cc. Et hundrede og fireogfirs (184) forsøgspersoner blev randomiseret i forholdet 2:1 (Aquablation: TURP). Det primære endepunkt blev defineret som IPSS-ændring 6 måneder postoperativt. Det primære sikkerhedsendepunkt blev angivet som frekvensen af ​​bivirkninger tre måneder efter operation med en Clavien-Dindo grad ≥ 2 eller en Clavien-Dindo grad 1 med vedvarende dysfunktioner såsom inkontinens, erektil dysfunktion eller ejakulationsforstyrrelser. WATER-undersøgelsen bekræftede AQUABEAM Robotic Systems non-inferioritet med hensyn til de to primære endepunkter. Resultaterne for de sekundære endepunkter erektil funktion (IIEF) og ejakulatorisk funktion (MSHQ-EjD) var signifikant bedre i Aquablation-armen. Interessant nok afslørede en undergruppeanalyse af WATER patientkollektivet signifikant bedre resultater med hensyn til IPSS-reduktion, det primære sikkerhedsendepunkt og hastigheden af ​​postoperativ anejakulation for patienter med mellemstore prostatavolumener (50-80 cc). Treårige undersøgelsesdata fra undersøgelsen gav højkvalitetsbevis for akvablationsterapien for LUTS på grund af BPH hos mænd med prostatastørrelser mellem 30 og 80 cc med klinisk effekt og holdbarhed svarende til TURP.
• Til dato er den eneste prospektive undersøgelse, der fokuserer på store prostatavolumener, WATER II-undersøgelsen. I multicenter- og enkeltarmsundersøgelsesdesignet blev sikkerheden og effektiviteten af ​​proceduren undersøgt for prostatastørrelser mellem 80 og 150 cc. 1-års opfølgningsdata blev offentliggjort i juli 2019. Det funktionelle resultat i form af IPSS-reduktion, forbedring af livskvalitet og forbedring af Qmax var sammenligneligt med tidligere offentliggjorte data for laserenukleation. Inkontinensraten var lavere sammenlignet med de offentliggjorte data for holmium laser enucleation og sammenlignelig med data for åben kirurgisk prostata adenom enucleation. Blødningskomplikationer med nødvendig blodtransfusion var mindre hyppige sammenlignet med dataene for åben kirurgi, men hyppigere sammenlignet med dataene for holmium laserenucleation. Hos 81 % af de seksuelt aktive mænd i dette kollektiv blev antegrad ejakulation opretholdt, hvilket væsentligt overstiger de offentliggjorte data for de alternative teknikker. Den største fordel ved metoden er den korte driftstid. Da selve resektionstiden kun forlænges marginalt i takt med at prostatavolumenet øges, er tidsfordelen særligt udtalt ved behandling af store prostata. I WATER II studiet var den gennemsnitlige proceduretid 37 min (gennemsnitlig resektionstid: 7,8 min) og var således signifikant kortere end de publicerede data for åben kirurgi (95 min) og laserenukleation (91 min). Akvablationsproceduren er en sikker og effektiv, robotiseret og globalt reproducerbar kirurgisk mulighed til behandling af BPH-relateret LUTS hos mænd med store prostatakirtler med vedvarende holdbare resultater efter 3 år kombineret med korte operationstider, begrænset indlæggelse og lave genbehandlingsrater.

C- Design af klinisk undersøgelse

1. Formål: Bestem sikkerheden og effektiviteten af ​​den kirurgiske behandling af symptomer på nedre urinveje (LUTS) på grund af benign prostatahyperplasi (BPH) ved brug af AQUABEAM Robotic System P1G3 og Apogee 2300 Ultrasound System.
2. Prøvestørrelse: Minimum halvtreds (50) forsøgspersoner vil blive tilmeldt og behandlet i undersøgelsen. Op til yderligere 10 forsøgspersoner kan tilmeldes og behandles som roll-in forsøgspersoner for at gøre kirurgen fortrolig med AQUABEAM Robotic System P1G3 før behandling af forsøgspersonen.

3. Studievarighed: Indskrivning forventes at tage 12 måneder. Hvert individ følges postoperativt gennem 3 måneder.

   Bemærk, at undersøgelsen for Apogee 2300 ultralydssystemet og tilbehør anses for afsluttet, efter at tilmeldingsmålet er nået, og alle forsøgspersoner er udskrevet.

   Samlet undersøgelsesvarighed fra det første forsøgsperson tilmeldte til det sidste forsøgsperson, der gennemfører det sidste undersøgelsesopfølgningsbesøg, forventes at tage mindre end to år.

4. Antal steder: Mindst 1 klinisk sted i Canada vil deltage i undersøgelsen.

5. Tilmeldingssted: Hver patient vil blive tildelt et undersøgelses-id efter at have underskrevet den informerede samtykkeformular.

   • Efterforskere vil være ansvarlige for at indhente samtykke ved at bruge de aktuelle undersøgelsesspecifikke, REB-godkendte samtykkedokumenter forud for enhver baseline test for berettigelse, der går ud over standardbehandling.
   • Årsager til skærmfejl vil blive registreret i undersøgelsesspecifik form (opfyldte f.eks. ikke undersøgelsesudvælgelseskriterier; afslå yderligere deltagelse i undersøgelsen før behandling osv.).
   • Deltagerne vil få samtykke på en måde, der er forståelig for den tilsigtede patientpopulation og giver tilstrækkelig tid til at løse eventuelle spørgsmål eller bekymringer.
   • Dokumentation af samtykkeprocessen og de underskrevne/daterede samtykkedokumenter vil blive arkiveret i studiets Trial Master File.

   En informeret samtykkeformular skal underskrives af hver patient inden studietilmelding. Informeret samtykke vil blive indhentet i overensstemmelse med Helsinki-erklæringen ("Etiske principper for medicinsk forskning, der involverer menneskelige forsøgspersoner", The World Medical Association Declaration of Helsinki (64th WMA General Assembly, Fortaleza, Brasilien, oktober 2013), kravene i standarden ISO 14155 :2020 ("Klinisk undersøgelse af medicinsk udstyr til mennesker - God klinisk praksis"), og retningslinjer for den enkelte institution.

   Gensamtykke vil være påkrævet, hvor ændringer er implementeret, nye oplysninger bliver tilgængelige, eller som krævet af reglerne, og fornyet samtykke er nødvendigt.

6. Studiebesøg og eksamener:

6.1. Studiebesøg: Screening og baselinebesøg: Potentielle undersøgelsesdeltagere vil gennemgå screening på studiecentret. Patienter skal undgå at tage ikke-steroide antiinflammatoriske midler (NSAID'er) eller trombocythæmmende midler (f.eks. aspirin, clopidogrel) før operation i henhold til standardbehandling.

Kirurgisk procedurebesøg: Akvablationsterapi vil blive udført under generel eller spinal anæstesi efter den opererende kirurgs skøn. De kirurgiske undersøgelsesprocedurer vil blive udført inden for 90 dage efter baseline-tests. For at minimere blødning skal der udføres fokal kauterisering og resektion af ablateret væv for alle forsøgspersoner efter fjernelse af AQUABEAM-håndstykket. Ved afslutningen af ​​proceduren skal der placeres et foley-kateter, kontinuerlig blæreskylning (CBI) skal påbegyndes umiddelbart efter kateterplaceringen og skal fortsætte i PACU i op til 4 timer. Hvis graden af ​​hæmaturi ikke er klinisk signifikant (grad I-III) efter spændingsvanding, udskrives forsøgspersonerne hjem. En beslutningsalgoritme vil blive brugt til at udskrive forsøgspersoner. Hvis en patient blev udskrevet hjem med et kateter, vil kateteret blive fjernet på undersøgelsesstedet.

Opfølgningsbesøg: Alle forsøgspersoner i denne undersøgelse er beregnet til at blive udskrevet samme dag som akvablationsproceduren. Forsøgspersonen vender tilbage efter 3 måneder til et sidste opfølgningsbesøg, som afslutter forsøgspersonens deltagelse i undersøgelsen.

6.2. Undersøgelsesvurderinger (standard for pleje): Alle betragtes som standardundersøgelser forud for transurethral prostatavævsresektionskirurgi.

Uroflow (Qmax) og PVR: ved baseline og det 3-måneders opfølgningsbesøg vil forsøgspersonen gennemgå måling af urinflowhastighed (Qmax), uringennemsnitsflowhastighed (Qmean), total voided volume (TVV) og post- void residual volume (PVR). For at en uroflow-test er gyldig, skal det tomme volumen være ≥ 125 ml. Hvis det totale tømte volumen er mindre end 150 ml, skal det tømte volumen være lig med eller større end 50 % af blærekapaciteten (defineret som tømt volumen + PVR). Patienten kan om nødvendigt gentage testen.

International Prostate Symptom Score (IPSS): IPSS er et valideret mål for urinvejssymptomer på grund af BPH. Forsøgspersonerne udfylder en IPSS-formular ved baseline og ved det 3-måneders opfølgningsbesøg.

Transrektal ultralyd (TRUS): TRUS udføres for at måle patientens prostatastørrelse ved baseline. TRUS skal udføres ved brug af stedets standard ultralydsudstyr

D- Risiko/benefit analyse

Potentielle fordele: Den primære potentielle fordel ved deltagelse er den potentielle forekomst af vellykket behandling af symptomer i de nedre urinveje ved hjælp af AQUABEAM Robotic System. Yderligere fordele kan være nedsat behov for urinkateter postoperativt, hurtigere generel restitution, forbedret urinflow og lavere restvolumener, lav frekvens af postoperativ inkontinens og vedligeholdelse af ejakulatorisk funktion Hos en patient med urinretention, behovet for kateterbrug (indlagt eller intermitterende) kan reduceres.

Potentielle risici: Som ved enhver kirurgisk urologisk procedure omfatter potentielle risici ved akvablationsproceduren:

• Risiko for anæstesi
• Perforering af blære eller prostatakapsel
• Blærehalskontraktur
• Blødende
• Blå mærker
• Dysuri
• Elektrisk stød/forbrænding
• Embolisme
• Inkontinens eller overaktiv blære
• Infektion
• Penis- eller bækkensmerter
• Rektal inkontinens/perforation
• Seksuel dysfunktion, herunder ejakulatorisk og erektil dysfunktion
• TUR syndrom
• Urethral skade, der forårsager falsk passage eller forsnævring
• Urinretention

Risikobegrænsning: Følgende trin har eller vil blive taget af producenten og sponsorstedet for at kontrollere eller mindske risiciene i løbet af denne undersøgelse:

• Brugen af ​​standardmaterialer af medicinsk kvalitet, der er blevet grundigt karakteriseret og testet for at sikre biokompatibilitet.
• Omfattende præ-klinisk evaluering, herunder in vitro bench test og to amerikanske FDA IDE undersøgelser.
• Den veletablerede transurethrale prostatavævsresektionsprocedure og teknikker, der skal anvendes.
• Evnen til hurtigt og sikkert at afbryde undersøgelsesproceduren; lægen kan til enhver tid vælge at afbryde brugen af ​​enheden til fordel for en alternativ enhed/behandling.

E-etisk tilsyn:

Denne undersøgelse skal udføres i overensstemmelse med de etiske principper, der har deres oprindelse i Helsinki-deklarationen ("Etiske principper for medicinsk forskning involverer menneskelige forsøgspersoner", 18. World Medical Association General Assembly, Helsinki, Finland, juni 1964) og i overensstemmelse med standarden ISO 14155:2020 ("Klinisk undersøgelse af medicinsk udstyr til mennesker - God klinisk praksis") samt eventuelle regionale eller nationale bestemmelser, alt efter hvad der er relevant. Denne undersøgelse begynder ikke før den krævede godkendelse/god udtalelse fra den etiske komité eller regulerende myndighed er indhentet, hvis det er relevant. Eventuelle yderligere krav pålagt af den etiske komité eller den regulerende myndighed skal følges, hvis det er relevant

F- Dataindsamling og -lagring: Case report forms (CRF'er) vil blive brugt til at indsamle alle emnedata under undersøgelsen. Data vil blive opbevaret i 10 år i henhold til institutionens krav.

G- Finansiering: Denne undersøgelse er finansieret af PROCEPT.

H- Interessekonflikt: Selvom dette er en investigator-initieret undersøgelse, skal det bemærkes, at den primære investigator (Dr. Naeem Bhojani) er konsulent for PROCEPT.