System robotyczny AQUABEAM® i akcesoria do ultradźwięków (AQUA)

Tło:

Objawy ze strony dolnych dróg moczowych (LUTS) dotykają wielu starszych mężczyzn, a ich częstość i nasilenie wzrastają wraz z wiekiem. W grupie wiekowej od 65 do 79 lat odsetek mężczyzn z umiarkowanymi i ciężkimi LUTS wynosi 20-25%. Wskaźnik ten wzrasta do 90% u mężczyzn powyżej 80 roku życia. Dolegliwości te potencjalnie wiążą się ze znacznym upośledzeniem jakości życia. LUTS u starszych mężczyzn są często spowodowane niedrożnością ujścia pęcherza moczowego (BOO) wtórną do łagodnego przerostu gruczołu krokowego (BPE). Termin histologiczny „łagodny rozrost gruczołu krokowego” (BPH) jest często używany w literaturze i praktyce klinicznej jako synonim tego rozpoznania.

Terapia chirurgiczna BPH stale ewoluuje w ostatnich latach. Przezcewkowa resekcja gruczołu krokowego (TUR-P) jest obecnie złotym standardem w leczeniu endoskopowym małych i średnich objętości gruczołu krokowego. Rozwój wspomaganych laserowo zabiegów przezcewkowych i innych innowacyjnych technik (np. REZUM, UROLIFT) uzupełniły spektrum chirurgiczne. W przypadku dużych objętości gruczołu krokowego powyżej 80 ml przezcewkowe wyłuszczenie laserowe (holmium, thulium) jest szeroko stosowane w klinikach jako alternatywa dla konwencjonalnej otwartej chirurgicznej prostej prostatektomii.

Jedną z najnowszych technologii przezcewkowego udrażniania prostaty jest terapia Aquablation, opisana po raz pierwszy w 2015 roku (AQUABEAM®, PROCEPT BioRobotics, Redwood Shores, CA, USA). Urządzenie aplikuje strumień wody pod kontrolą ultradźwięków, który precyzyjnie abluje tkankę prostaty. Druga generacja tego wspomaganego robotem systemu posiada certyfikat CE i uzyskała dostęp do rynku w Australii, Nowej Zelandii, Kanadzie i Stanach Zjednoczonych. To urządzenie do tego badania to trzecia generacja systemu robotów AQUABEAM, który jest obecnie sprzedawany tylko w Stanach Zjednoczonych.

W ostatnich latach technologia została oceniona łącznie w trzech monocentrycznych i trzech wieloośrodkowych badaniach prospektywnych. Do tej pory przeprowadzono jedno randomizowane badanie kontrolowane (RCT) – badanie WATER. Wieloośrodkowe badanie, zaprojektowane jako podwójnie ślepa, randomizowana próba kontrolna, porównuje terapię Aquablation ze złotym standardem TUR-P w małych i średnich rozmiarach prostaty (30-80 ml). Pierwszorzędowy punkt końcowy zdefiniowano jako zmianę IPSS 6 miesięcy po operacji. Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym bezpieczeństwa był odsetek zdarzeń niepożądanych 3 miesiące po operacji w stopniu ≥ 2 według Clavien-Dindo lub stopień 1 w skali Clavien-Dindo z utrzymującymi się dysfunkcjami, takimi jak nietrzymanie moczu, zaburzenia erekcji lub zaburzenia ejakulacji. Badanie WATER potwierdziło równoważność terapii Aquablation w odniesieniu do dwóch głównych punktów końcowych. Wyniki dla drugorzędowych punktów końcowych funkcji erekcji (IIEF) i funkcji ejakulacji (MSHQ-EjD) były znacznie lepsze w ramieniu Aquablation. Co ciekawe, analiza podgrupy grupy pacjentów WATER wykazała znacznie lepsze wyniki dotyczące redukcji IPSS, pierwszorzędowego punktu końcowego bezpieczeństwa i częstości pooperacyjnej anejakulacji u pacjentów ze średnią objętością gruczołu krokowego (50-80 ml).

Jak dotąd jedynym prospektywnym badaniem skupiającym się na dużych objętościach gruczołu krokowego jest badanie WATER II. W wieloośrodkowym i jednoramiennym projekcie badania bezpieczeństwo i skuteczność procedury oceniano dla prostaty o wielkości od 80 do 150 ml. Dane z rocznej obserwacji opublikowano w lipcu 2019 r. Wynik funkcjonalny pod względem redukcji IPSS, poprawy jakości życia i poprawy Qmax był porównywalny z wcześniej opublikowanymi danymi dotyczącymi enukleacji laserowej. Wskaźnik nietrzymania moczu był niższy w porównaniu z opublikowanymi danymi dla wyłuszczenia laserem holmowym i porównywalny z danymi dla otwartego chirurgicznego wyłuszczenia gruczolaka stercza. Powikłania krwotoczne z koniecznością transfuzji krwi występowały rzadziej w porównaniu z danymi dotyczącymi operacji otwartej, ale częściej w porównaniu z danymi dotyczącymi wyłuszczania laserem holmowym. U 81% aktywnych seksualnie mężczyzn z tej grupy utrzymywał się wytrysk antegrade, co znacznie przewyższa publikowane dane dotyczące technik alternatywnych. Główną zaletą metody jest krótki czas działania. Ponieważ czas samej resekcji wydłuża się tylko nieznacznie wraz ze wzrostem objętości gruczołu krokowego, przewaga czasowa jest szczególnie wyraźna w leczeniu dużych gruczołów krokowych. W badaniu WATER II średni czas zabiegu wyniósł 37 min (średni czas resekcji: 7,8 min), a zatem był znacząco krótszy niż opublikowane dane dotyczące operacji otwartej (95 min) i enukleacji laserowej (91 min).

Bezpieczeństwo i skuteczność urządzenia zostało potwierdzone w poprzedniej generacji urządzenia: AQUABEAM Robotic System P1G2. System P1G3 jest uważany za zasadniczo równoważny systemowi P1G2. Wskazania do stosowania, docelowa populacja pacjentów, przewidywany użytkownik, profil bezpieczeństwa i skuteczności wyrobu pozostają niezmienione dla P1G3 w porównaniu z P1G2.

B- Doświadczenie kliniczne:

Bezpieczeństwo i skuteczność systemu AQUABEAM Robotic System P1G3 jest równoważna systemowi P1G2, który został oceniony w dwóch kluczowych badaniach US FDA IDE, badaniu WATER (ClinicalTrials.gov ID: NCT02505919) oraz badanie WATER II (ClinicalTrials.gov identyfikator: NCT03123250).

• Badanie WATER było prospektywnym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem klinicznym z podwójnie ślepą próbą, porównującym aquablację gruczołu krokowego z systemem AQUABEAM Robotic System ze standardową przezcewkową resekcją gruczołu krokowego (TURP) w leczeniu objawów z dolnych dróg moczowych (LUTS) u gruczołu krokowego o wielkości 30 -80 cm3 Sto osiemdziesięciu czterech (184) uczestników badania przydzielono losowo w stosunku 2:1 (Aquablation: TURP). Pierwszorzędowy punkt końcowy zdefiniowano jako zmianę IPSS 6 miesięcy po operacji. Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym bezpieczeństwa był odsetek zdarzeń niepożądanych 3 miesiące po operacji w stopniu ≥ 2 według Clavien-Dindo lub stopień 1 w skali Clavien-Dindo z utrzymującymi się dysfunkcjami, takimi jak nietrzymanie moczu, zaburzenia erekcji lub zaburzenia ejakulacji. Badanie WATER potwierdziło równoważność systemu robota AQUABEAM w odniesieniu do dwóch głównych punktów końcowych. Wyniki dla drugorzędowych punktów końcowych funkcji erekcji (IIEF) i funkcji ejakulacji (MSHQ-EjD) były znacznie lepsze w ramieniu Aquablation. Co ciekawe, analiza podgrupy grupy pacjentów WATER wykazała znacznie lepsze wyniki dotyczące redukcji IPSS, pierwszorzędowego punktu końcowego bezpieczeństwa i częstości pooperacyjnej anejakulacji u pacjentów ze średnią objętością gruczołu krokowego (50-80 cm3). Dane z trzyletniego badania z badania dostarczyły wysokiej jakości dowodów na skuteczność terapii Aquablation w przypadku LUTS z powodu BPH u mężczyzn z prostatą o wielkości od 30 do 80 cm3, ze skutecznością kliniczną i trwałością podobną do TURP.
• Jak dotąd jedynym prospektywnym badaniem skupiającym się na dużych objętościach gruczołu krokowego jest badanie WATER II. W wieloośrodkowym i jednoramiennym projekcie badania bezpieczeństwo i skuteczność procedury badano dla prostaty o rozmiarach od 80 do 150 cm3. Dane z rocznej obserwacji opublikowano w lipcu 2019 r. Wynik funkcjonalny pod względem redukcji IPSS, poprawy jakości życia i poprawy Qmax był porównywalny z wcześniej opublikowanymi danymi dotyczącymi enukleacji laserowej. Wskaźnik nietrzymania moczu był niższy w porównaniu z opublikowanymi danymi dotyczącymi wyłuszczania laserem holmowym i porównywalny z danymi dotyczącymi otwartego chirurgicznego wyłuszczania gruczolaka gruczołu krokowego. Powikłania krwotoczne z koniecznością transfuzji krwi występowały rzadziej w porównaniu z danymi dotyczącymi operacji otwartej, ale częściej w porównaniu z danymi dotyczącymi wyłuszczania laserem holmowym. U 81% aktywnych seksualnie mężczyzn z tej grupy utrzymywał się wytrysk antegrade, co znacznie przewyższa publikowane dane dotyczące technik alternatywnych. Główną zaletą metody jest krótki czas działania. Ponieważ czas samej resekcji wydłuża się tylko nieznacznie wraz ze wzrostem objętości gruczołu krokowego, przewaga czasowa jest szczególnie wyraźna w leczeniu dużych gruczołów krokowych. W badaniu WATER II średni czas zabiegu wyniósł 37 min (średni czas resekcji: 7,8 min), a zatem był znacząco krótszy niż opublikowane dane dotyczące operacji otwartej (95 min) i enukleacji laserowej (91 min). Procedura Aquablation jest bezpieczną i skuteczną, wykonaną automatycznie i globalnie powtarzalną opcją chirurgiczną w leczeniu LUTS związanych z BPH u mężczyzn z dużymi gruczołami krokowymi, z utrzymującymi się trwałymi wynikami przez 3 lata w połączeniu z krótkim czasem operacji, ograniczoną hospitalizacją i niskimi wskaźnikami ponownego leczenia.

C- Projekt badania klinicznego

1. Cele: Określenie bezpieczeństwa i skuteczności chirurgicznego leczenia objawów ze strony dolnych dróg moczowych (LUTS) związanych z łagodnym rozrostem gruczołu krokowego (BPH) przy użyciu systemu AQUABEAM Robotic System P1G3 i systemu ultrasonograficznego Apogee 2300.
2. Wielkość próby: Co najmniej pięćdziesięciu (50) pacjentów zostanie włączonych i poddanych leczeniu w badaniu. Maksymalnie 10 dodatkowych pacjentów może zostać zapisanych i traktowanych jako osoby wprowadzające w celu zapoznania chirurga z systemem AQUABEAM Robotic System P1G3 przed rozpoczęciem leczenia pacjenta.

3. Czas trwania badania: Oczekuje się, że rejestracja potrwa 12 miesięcy. Każdy osobnik jest obserwowany po operacji przez 3 miesiące.

   Uwaga: badanie systemu ultrasonograficznego Apogee 2300 i akcesoriów uważa się za zakończone po osiągnięciu celu rejestracji i wypisaniu wszystkich pacjentów.

   Oczekuje się, że całkowity czas trwania badania od pierwszego uczestnika do ostatniego uczestnika kończącego ostatnią wizytę kontrolną w ramach badania zajmie mniej niż dwa lata.

4. Liczba ośrodków: W badaniu weźmie udział co najmniej 1 ośrodek kliniczny w Kanadzie.

5. Punkt rejestracji: każdemu pacjentowi zostanie przydzielony identyfikator badania po podpisaniu formularza świadomej zgody.

   • Badacze będą odpowiedzialni za uzyskanie zgody przy użyciu aktualnych, specyficznych dla badania, zatwierdzonych przez REB dokumentów zgody przed wszelkimi podstawowymi testami pod kątem kwalifikowalności, które wykraczają poza standardową opiekę.
   • Przyczyny niepowodzenia badań przesiewowych zostaną zapisane w formie określonej dla danego badania (np. niespełnienie kryteriów wyboru badania; odmowa dalszego udziału w badaniu przed rozpoczęciem leczenia itp.).
   • Zgoda uczestników zostanie udzielona w sposób zrozumiały dla docelowej populacji pacjentów i zapewniający odpowiedni czas na udzielenie odpowiedzi na wszelkie pytania lub wątpliwości.
   • Dokumentacja procesu wyrażania zgody oraz podpisane/opatrzone datą dokumenty zgody zostaną złożone w głównym pliku badania.

   Każdy pacjent musi podpisać formularz świadomej zgody przed włączeniem do badania. Świadoma zgoda zostanie uzyskana zgodnie z Deklaracją Helsińską („Zasady etyczne badań medycznych z udziałem ludzi”, Deklaracja Światowego Stowarzyszenia Lekarzy z Helsinek (64th WMA General Assembly, Fortaleza, Brazylia, październik 2013), wymagania normy ISO 14155 :2020 („Badania kliniczne wyrobów medycznych dla ludzi — Dobra praktyka kliniczna”) oraz wytyczne poszczególnych instytucji.

   Ponowna zgoda będzie wymagana w przypadku wprowadzenia zmian, udostępnienia nowych informacji lub gdy wymagają tego przepisy, i konieczna jest ponowna zgoda.

6. Wizyty studyjne i egzaminy:

6.1. Wizyty studyjne: Badanie przesiewowe i Wizyta wyjściowa: Potencjalni uczestnicy badania zostaną poddani badaniu przesiewowemu w ośrodku badawczym. Zgodnie ze standardami postępowania pacjenci muszą unikać przyjmowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) lub leków przeciwpłytkowych (np. aspiryny, klopidogrelu) przed zabiegiem chirurgicznym.

Wizyta po zabiegu chirurgicznym: Terapia akwablacją będzie wykonywana w znieczuleniu ogólnym lub dolędźwiowym według uznania chirurga operującego. Procedury chirurgiczne w ramach badania zostaną przeprowadzone w ciągu 90 dni od testów wyjściowych. Aby zminimalizować krwawienie, u wszystkich pacjentów po usunięciu rękojeści AQUABEAM należy przeprowadzić ogniskową kauteryzację i resekcję usuniętej tkanki. Na koniec zabiegu należy założyć cewnik Foleya, natychmiast po założeniu cewnika rozpocząć ciągłe płukanie pęcherza moczowego (CBI) i kontynuować je na OIOM-ie do 4 godzin. Jeśli stopień krwiomoczu nie jest klinicznie istotny (stopień I-III) po irygacji zaciskowej, osoby zostaną wypisane do domu. Algorytm decyzyjny zostanie zastosowany do wypisu pacjentów. Jeśli pacjent został wypisany do domu z cewnikiem, cewnik zostanie usunięty w ośrodku badawczym.

Wizyta kontrolna: Wszyscy uczestnicy tego badania mają zostać wypisani tego samego dnia po zabiegu Aquablacji. Pacjent powróci po 3 miesiącach na ostatnią wizytę kontrolną, która zakończy jego udział w badaniu.

6.2. Oceny badań (standard opieki): Wszystkie są uważane za standardowe badania przed operacją przezcewkowej resekcji tkanki gruczołu krokowego.

Uroflow (Qmax) i PVR: na początku badania i podczas 3-miesięcznej wizyty kontrolnej pacjent zostanie poddany pomiarom szybkości przepływu moczu (Qmax), średniej szybkości przepływu moczu (Qmean), całkowitej objętości wydalanej moczu (TVV) oraz po objętość resztkowa pustki (PVR). Aby test uroflow był ważny, objętość mikcji musi wynosić ≥ 125 ml. Jeśli całkowita objętość mikcji jest mniejsza niż 150 ml, objętość mikcji musi być równa lub większa niż 50% pojemności pęcherza (zdefiniowanej jako objętość mikcji + PVR). W razie potrzeby pacjent może powtórzyć badanie.

International Prostate Symptom Score (IPSS): IPSS jest zwalidowaną miarą objawów moczowych związanych z BPH. Pacjenci wypełnią formularz IPSS na początku badania i podczas 3-miesięcznej wizyty kontrolnej.

USG przezodbytnicze (TRUS): TRUS wykonuje się w celu pomiaru wielkości gruczołu krokowego pacjenta na początku badania. TRUS należy wykonać przy użyciu standardowego sprzętu ultrasonograficznego w ośrodku

D- Analiza ryzyka/korzyści

Potencjalne korzyści: Główną potencjalną korzyścią z uczestnictwa jest możliwość skutecznego leczenia objawów dolnych dróg moczowych przy użyciu systemu robota AQUABEAM. Dodatkowymi korzyściami mogą być zmniejszona potrzeba zakładania cewnika moczowego po operacji, szybszy ogólny powrót do zdrowia, lepszy przepływ moczu i mniejsza objętość zalegająca, niski odsetek pooperacyjnego nietrzymania moczu i utrzymanie funkcji wytrysku U pacjenta z zatrzymaniem moczu potrzeba stosowania cewnika (na stałe lub okresowo) może ulec zmniejszeniu.

Potencjalne ryzyko: Podobnie jak w przypadku każdej chirurgicznej procedury urologicznej, potencjalne ryzyko procedury aquablacji obejmuje:

• Ryzyko znieczulenia
• Perforacja torebki pęcherza moczowego lub prostaty
• Przykurcz szyi pęcherza moczowego
• Krwawienie
• Siniaki
• Dysuria
• Porażenie prądem/oparzenie
• Embolizm
• Nietrzymanie moczu lub pęcherz nadreaktywny
• Infekcja
• Ból prącia lub miednicy
• Nietrzymanie / perforacja odbytu
• Zaburzenia seksualne, w tym zaburzenia wytrysku i erekcji
• zespół TUR
• Uszkodzenie cewki moczowej powodujące fałszywe przejście lub zwężenie
• Zatrzymanie moczu

Ograniczanie ryzyka: Następujące kroki zostały lub zostaną podjęte przez producenta i stronę sponsorującą w celu kontrolowania lub łagodzenia ryzyka w trakcie tego badania:

• Zastosowanie standardowych materiałów klasy medycznej, które zostały dokładnie scharakteryzowane i przetestowane w celu zapewnienia biokompatybilności.
• Obszerna ocena przedkliniczna, w tym testy laboratoryjne in vitro i dwa badania US FDA IDE.
• Dobrze ugruntowana procedura przezcewkowej resekcji tkanki gruczołu krokowego i techniki, które należy zastosować.
• Możliwość szybkiego i bezpiecznego przerwania procedury badania; lekarz może zdecydować o zaprzestaniu używania urządzenia w dowolnym momencie na rzecz alternatywnego urządzenia/leczenia.

E- Nadzór etyczny:

Badanie to należy przeprowadzić zgodnie z zasadami etycznymi, które wywodzą się z Deklaracji Helsińskiej („Zasady etyczne badań medycznych z udziałem ludzi”, 18. Zgromadzenie Ogólne Światowego Stowarzyszenia Lekarzy, Helsinki, Finlandia, czerwiec 1964 r.) oraz zgodnie z norma ISO 14155:2020 („Badania kliniczne wyrobów medycznych dla ludzi — Dobra praktyka kliniczna”) oraz odpowiednie przepisy regionalne lub krajowe. Niniejsze badanie nie rozpocznie się do czasu uzyskania wymaganej zgody/pozytywnej opinii Komisji Etyki lub organu regulacyjnego, w stosownych przypadkach. W stosownych przypadkach należy przestrzegać wszelkich dodatkowych wymagań nałożonych przez Komisję ds. Etyki lub organ regulacyjny

F- Gromadzenie i przechowywanie danych: Formularze opisów przypadków (CRF) zostaną wykorzystane do zebrania wszystkich danych uczestników podczas badania. Dane będą przechowywane przez 10 lat zgodnie z wymogami instytucji.

G- Finansowanie: Niniejsze badanie jest finansowane przez PROCEPT.

H- Konflikt interesów: Chociaż jest to badanie zainicjowane przez badacza, należy zauważyć, że główny badacz (dr Naeem Bhojani) jest konsultantem PROCEPT.