AQUABEAM® robotsystem og ultralydtilbehør (AQUA)

A- Bakgrunn:

Lavere urinveissymptomer (LUTS) påvirker mange eldre menn og deres frekvens og alvorlighetsgrad øker med alderen. I aldersgruppen mellom 65 og 79 år er andelen menn med moderat og alvorlig LUTS 20 - 25 %. Denne frekvensen øker til 90 % hos menn over 80 år. Plagene er potensielt forbundet med en betydelig forringelse av livskvaliteten. LUTS hos eldre menn er vanligvis forårsaket av en blæreutløpsobstruksjon (BOO) sekundært til godartet prostataforstørrelse (BPE). Det histologiske uttrykket "godartet prostatahyperplasi" (BPH) brukes ofte i litteratur og klinisk praksis som et synonym for denne diagnosen.

Kirurgisk terapi av BPH har kontinuerlig utviklet seg de siste årene. Transurethral reseksjon av prostata (TUR-P) er gjeldende gullstandard for endoskopisk behandling av små til middels prostatavolum. Utviklingen av laserassistert transurethral og andre innovative teknikker (f.eks. REZUM, UROLIFT) har supplert det kirurgiske spekteret. For store prostatavolum over 80 ml er transuretral laserenukleasjon (holmium, thulium) bredt etablert i klinikker som et alternativ til konvensjonell åpen kirurgisk enkel prostatektomi.

En av de nyeste teknologiene for transurethral prostata desobstruksjon er Aquablation terapi, først beskrevet i 2015 (AQUABEAM®, PROCEPT BioRobotics, Redwood Shores, CA, USA). Enheten påfører en ultralydstyrt vannstråle som nøyaktig fjerner prostatavevet. Den andre generasjonen av dette robotassisterte systemet er CE-sertifisert og fikk markedstilgang i Australia, New Zealand, Canada og USA. Denne enheten for denne studien er tredje generasjon av AQUABEAM Robotic System, som foreløpig kun kommersialiseres i USA.

De siste årene har teknologien blitt evaluert i totalt tre monosentriske og tre multisentriske prospektive studier. Så langt er det gjennomført en randomisert kontrollert studie (RCT) - WATER-studien. Multisenterstudien, designet som en dobbeltblind, randomisert kontrollert studie, sammenligner Aquablation-terapien med gullstandarden TUR-P i små og mellomstore prostatastørrelser (30-80 ml). Det primære endepunktet ble definert som IPSS-endring 6 måneder postoperativt. Det primære sikkerhetsendepunktet ble angitt som frekvensen av bivirkninger tre måneder etter operasjon med en Clavien-Dindo grad ≥ 2 eller en Clavien-Dindo grad 1 med vedvarende dysfunksjoner som inkontinens, erektil dysfunksjon eller ejakulasjonsforstyrrelser. WATER-studien bekreftet at Aquablation-terapien ikke er mindreverdig med hensyn til de to primære endepunktene. Resultatene for de sekundære endepunktene erektil funksjon (IIEF) og ejakulatorisk funksjon (MSHQ-EjD) var signifikant bedre i Aquablation-armen. Interessant nok viste en undergruppeanalyse av WATER-pasientkollektivet signifikant bedre resultater angående IPSS-reduksjon, det primære sikkerhetsendepunktet og frekvensen av postoperativ anejakulasjon for pasienter med middels prostatavolum (50-80 ml).

Til dags dato er den eneste prospektive studien som fokuserer på store prostatavolumer WATER II-studien. I multisenter- og enarmsstudiedesignet ble sikkerheten og effekten av prosedyren undersøkt for prostatastørrelser mellom 80 og 150 ml. 1-års oppfølgingsdata ble publisert i juli 2019. Det funksjonelle resultatet når det gjelder IPSS-reduksjon, forbedring av livskvalitet og Qmax-forbedring var sammenlignbart med tidligere publiserte data om laserenukleasjon. Inkontinensfrekvensen var lavere sammenlignet med de publiserte dataene for holmiumlaser-enukleasjon og sammenlignbar med dataene for åpen kirurgisk prostataadenom-enukleasjon. Blødningskomplikasjoner med nødvendig blodoverføring var sjeldnere sammenlignet med dataene for åpen kirurgi, men hyppigere sammenlignet med dataene for holmium laserenukleasjon. Hos 81 % av de seksuelt aktive mennene i dette kollektivet ble antegrad ejakulasjon opprettholdt, noe som betydelig overstiger publiserte data for de alternative teknikkene. Hovedfordelen med metoden er den korte driftstiden. Siden selve reseksjonstiden bare forlenges marginalt ettersom prostatavolumet øker, er tidsfordelen spesielt uttalt ved behandling av store prostata. I WATER II-studien var gjennomsnittlig prosedyretid 37 min (gjennomsnittlig reseksjonstid: 7,8 min) og var dermed betydelig kortere enn publiserte data for åpen kirurgi (95 min) og laserenukleering (91 min).

Sikkerheten og effektiviteten til enheten er etablert i forrige generasjon av enheten: AQUABEAM Robotic System P1G2. P1G3-systemet anses som vesentlig ekvivalent med P1G2-systemet. Indikasjonene for bruk, tiltenkt pasientpopulasjon, tiltenkt bruker, sikkerhets- og effektprofil for enheten forblir uendret for P1G3 sammenlignet med P1G2.

B- Klinisk erfaring:

Sikkerheten og effektiviteten til AQUABEAM Robotic System P1G3 tilsvarer System P1G2, som har blitt evaluert i to sentrale amerikanske FDA IDE-studier, WATER-studien (ClinicalTrials.gov ID: NCT02505919), og WATER II-studien (ClinicalTrials.gov ID: NCT03123250).

• WATER-studien var en prospektiv multisenter randomisert dobbeltblind klinisk studie som sammenlignet Aquablation av prostata med AQUABEAM Robotic System med standard transurethral reseksjon av prostata (TURP) for behandling av nedre urinveissymptomer (LUTS) i prostatastørrelse 30 -80 cc. Ett hundre og åttifire (184) forsøkspersoner ble randomisert i forholdet 2:1 (Aquablation: TURP). Det primære endepunktet ble definert som IPSS-endring 6 måneder postoperativt. Det primære sikkerhetsendepunktet ble angitt som frekvensen av bivirkninger tre måneder etter operasjon med en Clavien-Dindo grad ≥ 2 eller en Clavien-Dindo grad 1 med vedvarende dysfunksjoner som inkontinens, erektil dysfunksjon eller ejakulasjonsforstyrrelser. WATER-studien bekreftet at AQUABEAM Robotic System ikke er mindreverdig med hensyn til de to primære endepunktene. Resultatene for de sekundære endepunktene erektil funksjon (IIEF) og ejakulatorisk funksjon (MSHQ-EjD) var signifikant bedre i Aquablation-armen. Interessant nok viste en undergruppeanalyse av WATER-pasientkollektivet signifikant bedre resultater angående IPSS-reduksjon, det primære sikkerhetsendepunktet og frekvensen av postoperativ anejakulasjon for pasienter med middels prostatavolum (50-80 cc). Treårige studiedata fra studien ga bevis av høy kvalitet på Aquablation-terapien for LUTS på grunn av BPH hos menn med prostatastørrelse mellom 30 og 80 cc med klinisk effekt og holdbarhet som ligner på TURP.
• Til dags dato er den eneste prospektive studien som fokuserer på store prostatavolumer WATER II-studien. I multisenter- og enarmsstudiedesignet ble sikkerheten og effekten av prosedyren undersøkt for prostatastørrelser mellom 80 og 150 cc. 1-års oppfølgingsdata ble publisert i juli 2019. Det funksjonelle resultatet når det gjelder IPSS-reduksjon, forbedring av livskvalitet og Qmax-forbedring var sammenlignbart med tidligere publiserte data om laserenukleasjon. Inkontinensraten var lavere sammenlignet med de publiserte dataene for holmium laserenukleasjon og sammenlignbar med dataene for åpen kirurgisk prostataadenomenukleasjon. Blødningskomplikasjoner med nødvendig blodoverføring var sjeldnere sammenlignet med dataene for åpen kirurgi, men hyppigere sammenlignet med dataene for holmium laserenukleasjon. Hos 81 % av de seksuelt aktive mennene i dette kollektivet ble antegrad ejakulasjon opprettholdt, noe som betydelig overstiger publiserte data for de alternative teknikkene. Hovedfordelen med metoden er den korte driftstiden. Siden selve reseksjonstiden bare forlenges marginalt ettersom prostatavolumet øker, er tidsfordelen spesielt uttalt ved behandling av store prostata. I WATER II-studien var gjennomsnittlig prosedyretid 37 min (gjennomsnittlig reseksjonstid: 7,8 min) og var dermed betydelig kortere enn publiserte data for åpen kirurgi (95 min) og laserenukleering (91 min). Akvablasjonsprosedyren er et trygt og effektivt, robotisk utført og globalt reproduserbart kirurgisk alternativ for behandling av BPH-relatert LUTS hos menn med store prostatakjertler med vedvarende varige utfall etter 3 år kombinert med korte operasjonstider, begrenset sykehusinnleggelse og lave gjenbehandlingsfrekvenser.

C- Design av klinisk undersøkelse

1. Mål: Bestemme sikkerheten og effektiviteten av kirurgisk behandling av symptomer på nedre urinveier (LUTS) på grunn av benign prostatahyperplasi (BPH) ved bruk av AQUABEAM Robotic System P1G3 og Apogee 2300 Ultrasound System.
2. Prøvestørrelse: Minimum femti (50) forsøkspersoner vil bli registrert og behandlet i studien. Opptil ytterligere 10 forsøkspersoner kan registreres og behandles som roll-in-fag for å gjøre kirurgen kjent med AQUABEAM Robotic System P1G3 før behandling av studieobjektet.

3. Studievarighet: Påmelding forventes å ta 12 måneder. Hvert individ følges postoperativt gjennom 3 måneder.

   Merk at undersøkelsen for Apogee 2300 ultralydsystemet og tilbehør anses som fullført etter at registreringsmålet er oppnådd og alle forsøkspersoner er utskrevet.

   Total studievarighet fra det første emnet påmeldte til det siste emnet som fullfører det siste studieoppfølgingsbesøket, forventes å ta mindre enn to år.

4. Antall steder: Minst 1 klinisk sted i Canada vil delta i studien.

5. Påmeldingspunkt: Hver pasient vil bli tildelt en studie-ID etter å ha signert skjemaet for informert samtykke.

   • Etterforskere vil være ansvarlige for å innhente samtykke ved å bruke de gjeldende studiespesifikke, REB-godkjente samtykkedokumentene før noen grunnlinjetesting for kvalifisering som går utover standardbehandling.
   • Årsaker til skjermfeil vil bli registrert i studiespesifikk form (f.eks. oppfylte ikke studieutvelgelseskriteriene; avslå videre deltakelse i studien før behandling, osv.).
   • Deltakerne vil få samtykke på en måte som er forståelig for den tiltenkte pasientpopulasjonen og gir tilstrekkelig tid til å ta opp eventuelle spørsmål eller bekymringer.
   • Dokumentasjon av samtykkeprosessen og de signerte/daterte samtykkedokumentene vil bli arkivert i studieforsøkets masterfil.

   Et informert samtykkeskjema må signeres av hver pasient før studieregistrering. Informert samtykke vil bli innhentet i henhold til Helsinki-erklæringen ("Ethical Principles for Medical Research Involving Human Subjects", The World Medical Association Declaration of Helsinki (64th WMA General Assembly, Fortaleza, Brasil, oktober 2013), kravene i standarden ISO 14155 :2020 ("Klinisk undersøkelse av medisinsk utstyr for mennesker - God klinisk praksis"), og retningslinjer for individuelle institusjoner.

   Gjensamtykke vil være nødvendig der endringer er implementert, ny informasjon blir tilgjengelig, eller som kreves av regelverket, og nytt samtykke er nødvendig.

6. Studiebesøk og eksamener:

6.1. Studiebesøk: Screening og baseline-besøk: Potensielle studiedeltakere vil gjennomgå screening ved studiesenteret. Pasienter må unngå å ta ikke-steroide antiinflammatoriske midler (NSAIDs) eller blodplatehemmende midler (f.eks. aspirin, klopidogrel) før kirurgi i henhold til standard behandling.

Kirurgisk prosedyrebesøk: Akvablasjonsterapi vil bli utført under generell eller spinal anestesi etter operasjonskirurgens skjønn. De kirurgiske prosedyrene i studien vil bli utført innen 90 dager etter baseline-tester. For å minimere blødninger, bør fokal kauterisering og reseksjon av ablatert vev utføres for alle forsøkspersoner etter fjerning av AQUABEAM-håndstykket. På slutten av prosedyren bør et foley-kateter plasseres, kontinuerlig blæreskylling (CBI) bør startes umiddelbart etter kateterplasseringen og skal fortsette i PACU i opptil 4 timer. Hvis graden av hematuri ikke er klinisk signifikant (grad I-III) etter klemmeskylling, vil forsøkspersonene bli utskrevet hjem. En beslutningsalgoritme vil bli brukt for å utskrive fag. Hvis en pasient ble skrevet ut til hjemmet med kateter, vil kateteret bli fjernet på undersøkelsesstedet.

Oppfølgingsbesøk: Alle forsøkspersoner i denne studien er ment å bli utskrevet samme dag som akvablasjonsprosedyren. Forsøkspersonen vil returnere etter 3 måneder for et siste oppfølgingsbesøk, som avslutter forsøkspersonens deltakelse i studien.

6.2. Studievurderinger (standard for omsorg): Alle regnes som standardundersøkelser før transuretral prostatavevsreseksjonsoperasjon.

Uroflow (Qmax) og PVR: ved baseline og 3-måneders oppfølgingsbesøk vil forsøkspersonen gjennomgå måling av urinstrøm (Qmax), gjennomsnittlig urinstrøm (Qmean), totalt tømt volum (TVV) og post- void restvolum (PVR). For at en uroflow-test skal være gyldig, må det tomme volumet være ≥ 125 ml. Hvis det totale tømte volumet er mindre enn 150 ml, må tømt volum være lik eller større enn 50 % av blærekapasiteten (definert som tømt volum + PVR). Pasienten kan gjenta testen om nødvendig.

International Prostate Symptom Score (IPSS): IPSS er et validert mål på urinsymptomer på grunn av BPH. Forsøkspersonene vil fylle ut et IPSS-skjema ved baseline og ved det 3-måneders oppfølgingsbesøket.

Transrektal ultralyd (TRUS): TRUS utføres for å måle pasientens prostatastørrelse ved baseline. TRUS bør utføres ved bruk av stedets standard ultralydutstyr

D- Risiko/nytteanalyse

Potensielle fordeler: Den primære potensielle fordelen ved deltakelse er den potensielle forekomsten av vellykket behandling av symptomer i nedre urinveier ved hjelp av AQUABEAM Robotic System. Ytterligere fordeler kan være redusert behov for urinkateter postoperativt, raskere generell restitusjon, forbedret urinstrøm og lavere restvolum, lav grad av postoperativ inkontinens og vedlikehold av ejakulatorisk funksjon Hos en pasient med urinretensjon, behov for kateterbruk (innlagt eller intermitterende) kan reduseres.

Potensielle risikoer: Som med alle kirurgiske urologiske prosedyrer, inkluderer potensielle risikoer ved akvablasjonsprosedyren:

• Anestesirisiko
• Perforering av blære eller prostatakapsel
• Blærehalskontraktur
• Blør
• Blåmerker
• Dysuri
• Elektrisk støt/forbrenning
• Embolisme
• Inkontinens eller overaktiv blære
• Infeksjon
• Penis- eller bekkensmerter
• Rektal inkontinens/perforering
• Seksuell dysfunksjon, inkludert ejakulatorisk og erektil dysfunksjon
• TUR syndrom
• Urethralskade som forårsaker falsk passasje eller striktur
• Urinretensjon

Risikoreduksjon: Følgende trinn har eller vil bli tatt av produsenten og sponsorstedet for å kontrollere eller redusere risikoene i løpet av denne studien:

• Bruken av standardmaterialer av medisinsk kvalitet som er grundig karakterisert og testet for å sikre biokompatibilitet.
• Omfattende pre-klinisk evaluering inkludert in vitro benktesting og to amerikanske FDA IDE-studier.
• Den veletablerte prosedyren for reseksjon av transuretral prostatavev og teknikkene som skal brukes.
• Evnen til raskt og trygt å avbryte studieprosedyren; legen kan velge å avbryte bruken av enheten når som helst til fordel for en alternativ enhet/behandling.

E-etisk tilsyn:

Denne studien skal gjennomføres i samsvar med de etiske prinsippene som har sitt opphav i Helsinki-erklæringen ("Ethical Principles for Medical Research Involving Human Subjects", 18th World Medical Association General Assembly, Helsinki, Finland, juni 1964) og i samsvar med standarden ISO 14155:2020 ("Klinisk undersøkelse av medisinsk utstyr for mennesker - God klinisk praksis"), samt eventuelle regionale eller nasjonale forskrifter, etter behov. Denne studien skal ikke starte før den nødvendige godkjenningen/gunstige uttalelsen fra Etikkkomiteen eller reguleringsmyndighet er innhentet, hvis det er aktuelt. Eventuelle tilleggskrav pålagt av Etikkkomiteen eller reguleringsmyndigheten skal følges, hvis det er hensiktsmessig

F- Datainnsamling og lagring: Case report forms (CRFs) vil bli brukt til å samle inn alle emnedata under studien. Data vil bli lagret i 10 år i henhold til institusjonens krav.

G- Finansiering: Denne studien er finansiert av PROCEPT.

H- Interessekonflikt: Selv om dette er en etterforsker-initiert studie, bør det bemerkes at hovedetterforskeren (Dr. Naeem Bhojani) er konsulent for PROCEPT.