EBRT + Lu-PSMA pro rakovinu prostaty N1M0 (PROQURE-1)

Zdůvodnění: V minulosti nebyli pacienti s karcinomem prostaty s uzlinovými metastázami (klinicky N1M0) zvažováni ke kurativní léčbě, a to na základě hypotézy, že tito pacienti jsou postiženi systémovým onemocněním. Dnes pacienti s primárně diagnostikovaným karcinomem prostaty N1M0 stále častěji dostávají kurativní záměrnou vysokodávkovou externí radioterapii (EBRT) prostaty a regionálních uzlin v kombinaci s až 3letou androgenní deprivační terapií (ADT). Tato agresivní a zdlouhavá multimodální léčba může dosáhnout dlouhodobého přežití bez onemocnění a celkového přežití, ale přichází také s významnou toxicitou a mírou selhání až 47 % během 5 let s lokoregionální recidivou v rámci radioterapie a/nebo vzdálenou progresí. Je zapotřebí nová strategie k (1) posílení EBRT k lepší kontrole makroskopického nádoru v prostatě a příslušných uzlinách, (2) lepší léčbě nezjištěných mikroskopických onemocnění uvnitř i vně polí EBRT a (3) potenciálnímu snížení nebo zamezení dlouhého používání ADT s jeho toxicitou a s tím spojenou špatnou kvalitou života. Radioligandová terapie (RLT) s Luteciem-177 značenými PSMA-ligandy (177Lu-PSMA-617) může selektivně dodat dávku záření do makroskopických i mikroskopických lokalizací nádoru v celém těle s omezenou systémovou toxicitou. Na základě radiobiologických úvah je hypotéza, že doplnění EBRT souběžným 177Lu-PSMA-617 může poskytnout synergické protinádorové účinky bez prodloužení celkové doby léčby as omezenou toxicitou. Nyní je třeba prozkoumat proveditelnost tohoto inovativního použití „RLT jako konečného radiosenzitizéru pro EBRT“.

Cíl: Primární: Stanovit maximální tolerovanou dávku (MTD) 1 cyklu 177Lu-PSMA-617 při současném podávání s EBRT+ADT. Sekundární: Prokázat přijatelnou pozdní toxicitu v 6. měsíci, vynikající dozimetrickou účinnost, protinádorovou účinnost v 6. měsíci, proveditelnost hodnocení kvality života a příznivou farmakokinetiku.

Uspořádání studie: Multicentrická prospektivní studie fáze I s eskalací dávky, využívající BOIN design, se 3 úrovněmi dávky pro 177Lu-PSMA-617 a maximálně 18 pacientů.

Studijní populace: Pacienti s primárně diagnostikovaným karcinomem prostaty, klinickým stadiem T2-T4N1M0 na základě MRI a PSMA PET/CT, s PSMA-pozitivním indexem tumoru v prostatě a postiženými uzlinami, všechny v polích EBRT (nejvyšší uzel pod úrovní aorty bifurkace).

Intervence: Standardní léčba (EBRT prostaty a pánevních uzlin se souběžnou ADT) je doplněna 1 souběžným cyklem s eskalovanou dávkou 177Lu-PSMA-617 v týdnu 2.

Povaha a rozsah zátěže a rizik spojených s účastí, prospěch a skupinová příbuznost: Účast ve studii zahrnuje jednodenní hospitalizaci s IV katétrem a jedno podání 3, 6 nebo 9 GBq 177Lu-PSMA-617 (ve 2. týdnu EBRT) a během týdne po 3 SPECT/CT skenech z pánve do hlavy pro dozimetrii a celkem 11 vzorků krve pro farmakokinetiku. Pacient dostává další radiační expozici 177Lu-PSMA-617, která přichází s nízkým rizikem akutní toxicity (reakce na infuzi, nevolnost, zvracení), nízkým rizikem pozdní toxicity (dočasná ztráta funkce slinných žláz), maximálně jednodenní hospitalizací v izolace a po propuštění cca 2 týdny radiační bezpečnostní opatření doma. Tyto nevýhody jsou považovány za přijatelné pro pacienty s karcinomem prostaty s pozitivními uzlinami, v rozsahu potenciálního zlepšení kontroly nádoru se souvisejícími přínosy v přežití a QoL, pro zahrnuté pacienty i pro budoucí pacienty.