EBRT + Lu-PSMA per il cancro alla prostata N1M0 (PROQURE-1)

Razionale: In passato, i pazienti con carcinoma prostatico con metastasi linfonodali (clinicamente N1M0) non erano considerati per il trattamento curativo, sulla base dell'ipotesi che questi pazienti fossero affetti da malattia sistemica. Oggi, i pazienti con carcinoma prostatico N1M0 con diagnosi primaria ricevono sempre più radioterapia a fasci esterni (EBRT) ad alto dosaggio con intento curativo alla prostata e ai linfonodi regionali combinata con terapia di deprivazione androgenica (ADT) fino a 3 anni. Questo trattamento multimodale aggressivo e prolungato può ottenere una sopravvivenza libera da malattia e globale a lungo termine, ma comporta anche una significativa tossicità e tassi di fallimento fino al 47% entro 5 anni con recidiva locoregionale all'interno dei campi di radioterapia e/o progressione a distanza. È necessaria una nuova strategia per (1) migliorare l'EBRT per controllare meglio il tumore macroscopico nella prostata e i linfonodi coinvolti, (2) trattare meglio le malattie microscopiche non rilevate all'interno e all'esterno dei campi EBRT e (3) potenzialmente ridurre o evitare l'uso prolungato dell'ADT con la sua tossicità e la scarsa qualità della vita associata. La terapia con radioligando (RLT) con ligandi PSMA marcati con lutezio-177 (177Lu-PSMA-617) può erogare selettivamente la dose di radiazioni a posizioni tumorali sia macroscopiche che microscopiche in tutto il corpo, con tossicità sistemica limitata. Sulla base di considerazioni radiobiologiche, l'ipotesi è che l'integrazione di EBRT con concomitante 177Lu-PSMA-617 possa fornire effetti antitumorali sinergici, senza prolungare il tempo di trattamento complessivo e con tossicità limitata. La fattibilità di questo uso innovativo di "RLT come ultimo radiosensitizer per EBRT" deve ora essere esplorata.

Obiettivo: Primario: determinare la dose massima tollerata (MTD) di 1 ciclo 177Lu-PSMA-617 quando somministrato in concomitanza con EBRT + ADT. Secondario: dimostrare una tossicità tardiva accettabile a 6 mesi, un'efficacia dosimetrica superiore, un'efficacia antitumorale a 6 mesi, la fattibilità della valutazione della QoL e una farmacocinetica favorevole.

Disegno dello studio: studio multicentrico prospettico di dose-escalation di fase I, utilizzando un disegno BOIN, con 3 livelli di dose per 177Lu-PSMA-617 e un massimo di 18 pazienti.

Popolazione in studio: pazienti con carcinoma prostatico primario diagnosticato, stadio clinico T2-T4N1M0 basato su MRI e PSMA PET/TC, con un tumore indice PSMA-positivo all'interno della prostata e linfonodi coinvolti tutti all'interno dei campi EBRT (nodo più alto sotto il livello dell'aorta biforcazione).

Intervento: il trattamento standard di cura (EBRT dei linfonodi prostatici e pelvici con ADT concomitante) è integrato con 1 ciclo simultaneo con aumento della dose di 177Lu-PSMA-617 nella settimana 2.

Natura ed entità dell'onere e dei rischi associati alla partecipazione, beneficio e parentela di gruppo: la partecipazione allo studio prevede un giorno di ricovero con catetere IV e una somministrazione di 3, 6 o 9 GBq 177Lu-PSMA-617 (nella settimana 2 di EBRT) e durante la settimana dopo 3 scansioni SPECT/TC dal bacino alla testa per la dosimetria e un totale di 11 campioni di sangue per la farmacocinetica. Il paziente riceve un'ulteriore esposizione alle radiazioni da 177Lu-PSMA-617, che comporta un basso rischio di tossicità acuta (reazione all'infusione, nausea, vomito), basso rischio di tossicità tardiva (perdita temporanea della funzione delle ghiandole salivari), un massimo di un giorno di ricovero in isolamento e dopo la dimissione circa 2 settimane di misure di protezione dalle radiazioni a casa. Questi svantaggi sono considerati accettabili per i pazienti con carcinoma prostatico linfonodale positivo, nell'ambito di potenziali miglioramenti nel controllo del tumore con benefici associati in termini di sopravvivenza e QoL, per i pazienti inclusi e per i pazienti futuri.