EBRT + Lu-PSMA para câncer de próstata N1M0 (PROQURE-1)

Justificativa: No passado, pacientes com câncer de próstata com metástases linfonodais (clinicamente N1M0) não eram considerados para tratamento curativo, com base na hipótese de que esses pacientes são afetados por doença sistêmica. Hoje, os pacientes com diagnóstico primário de câncer de próstata N1M0 recebem cada vez mais radioterapia de feixe externo de altas doses (EBRT) com intenção curativa para a próstata e linfonodos regionais combinados com até 3 anos de terapia de privação de andrógenos (ADT). Este tratamento multimodal agressivo e demorado pode alcançar sobrevida global e livre de doença a longo prazo, mas também apresenta toxicidade significativa e taxas de falha de até 47% em 5 anos com recorrência locorregional em campos de radioterapia e/ou progressão distante. Uma nova estratégia é necessária para (1) melhorar o EBRT para controlar melhor o tumor macroscópico na próstata e nos linfonodos envolvidos, (2) tratar melhor doenças microscópicas não detectadas dentro e fora dos campos de EBRT e (3) potencialmente reduzir ou evitar o uso prolongado de ADT com sua toxicidade e má qualidade de vida associada. A terapia com radioligantes (RLT) com ligantes de PSMA marcados com Lutécio-177 (177Lu-PSMA-617) pode administrar dose de radiação seletivamente para localizações tumorais macroscópicas e microscópicas em todo o corpo, com toxicidade sistêmica limitada. Com base em considerações radiobiológicas, a hipótese é que complementar a EBRT com 177Lu-PSMA-617 concomitante pode fornecer efeitos antitumorais sinérgicos, sem prolongar o tempo total de tratamento e com toxicidade limitada. A viabilidade deste uso inovador de "RLT como o radiossensibilizador final para EBRT" agora precisa ser explorada.

Objetivo: Primário: determinar a dose máxima tolerada (MTD) de 1 ciclo de 177Lu-PSMA-617 quando administrado concomitantemente com EBRT+ADT. Secundário: Para demonstrar toxicidade tardia aceitável em 6 meses, eficácia dosimétrica superior, eficácia antitumoral em 6 meses, viabilidade de avaliação de qualidade de vida e farmacocinética favorável.

Desenho do estudo: Estudo prospectivo multicêntrico de escalonamento de dose de fase I, usando um desenho BOIN, com 3 níveis de dose para 177Lu-PSMA-617 e um máximo de 18 pacientes.

População do estudo: Pacientes com diagnóstico primário de câncer de próstata, estágio clínico T2-T4N1M0 com base em ressonância magnética e PSMA PET/CT, com índice de tumor positivo para PSMA na próstata e linfonodos envolvidos, todos dentro dos campos EBRT (nódulo mais alto abaixo do nível da aorta bifurcação).

Intervenção: O tratamento padrão de cuidados (EBRT da próstata e gânglios pélvicos com ADT concomitante) é complementado com 1 ciclo concomitante de dose escalonada de 177Lu-PSMA-617 na semana 2.

Natureza e extensão da carga e riscos associados à participação, benefício e relacionamento com o grupo: A participação no estudo envolve um dia de hospitalização com cateter IV e uma administração de 3, 6 ou 9 GBq 177Lu-PSMA-617 (na semana 2 de EBRT) , e durante a semana após 3 exames de SPECT/CT da pelve à cabeça para dosimetria e um total de 11 amostras de sangue para farmacocinética. O paciente recebe exposição adicional à radiação de 177Lu-PSMA-617, que vem com baixo risco de toxicidade aguda (reação à infusão, náusea, vômito), baixo risco de toxicidade tardia (perda temporária da função da glândula salivar), no máximo um dia de hospitalização em isolamento e, após a alta, cerca de 2 semanas de medidas de segurança contra radiação em casa. Essas desvantagens são consideradas aceitáveis ​​para pacientes com câncer de próstata linfonodo positivo, no escopo de melhorias potenciais no controle do tumor com benefícios associados na sobrevida e na qualidade de vida, tanto para pacientes incluídos quanto para futuros pacientes.