EBRT + Lu-PSMA pour le cancer de la prostate N1M0 (PROQURE-1)

Justification : Dans le passé, les patients atteints d'un cancer de la prostate avec des métastases ganglionnaires (cliniquement N1M0) n'étaient pas considérés pour un traitement curatif, sur la base de l'hypothèse que ces patients sont affectés par une maladie systémique. Aujourd'hui, les patients atteints d'un cancer de la prostate primaire diagnostiqué N1M0 reçoivent de plus en plus une radiothérapie externe à haute dose (EBRT) à visée curative sur la prostate et les ganglions régionaux, associée à une thérapie de privation androgénique (ADT) pouvant durer jusqu'à 3 ans. Ce traitement multimodal agressif et long permet d'obtenir une survie sans récidive et globale à long terme, mais il s'accompagne également d'une toxicité importante et de taux d'échec pouvant atteindre 47 % dans les 5 ans avec récidive locorégionale dans les champs de radiothérapie et/ou progression à distance. Une nouvelle stratégie est nécessaire pour (1) améliorer l'EBRT afin de mieux contrôler la tumeur macroscopique dans la prostate et les ganglions impliqués, (2) mieux traiter les maladies microscopiques non détectées à l'intérieur et à l'extérieur des champs EBRT, et (3) potentiellement réduire ou éviter l'utilisation prolongée de l'ADT avec sa toxicité et la mauvaise qualité de vie associée. La thérapie par radioligands (RLT) avec des ligands PSMA marqués au lutétium-177 (177Lu-PSMA-617) peut délivrer de manière sélective une dose de rayonnement aux localisations tumorales macroscopiques et microscopiques dans tout le corps, avec une toxicité systémique limitée. Sur la base de considérations radiobiologiques, l'hypothèse est que la complémentation de l'EBRT avec du 177Lu-PSMA-617 simultané peut fournir des effets anti-tumoraux synergiques, sans prolonger la durée globale du traitement et avec une toxicité limitée. La faisabilité de cette utilisation innovante du "RLT comme radiosensibilisateur ultime pour l'EBRT" doit maintenant être explorée.

Objectif : Primaire : Déterminer la dose maximale tolérée (MTD) de 1 cycle 177Lu-PSMA-617 lorsqu'il est administré en même temps que EBRT+ADT. Secondaire : Démontrer une toxicité tardive acceptable à 6 mois, une efficacité dosimétrique supérieure, une efficacité anti-tumorale à 6 mois, la faisabilité de l'évaluation de la qualité de vie et une pharmacocinétique favorable.

Conception de l'étude : Étude prospective multicentrique de phase I à escalade de dose, utilisant une conception BOIN, avec 3 niveaux de dose pour 177Lu-PSMA-617 et un maximum de 18 patients.

Population de l'étude : patients atteints d'un cancer de la prostate primitif diagnostiqué, stade clinique T2-T4N1M0 sur la base de l'IRM et de la TEP/TDM PSMA, avec une tumeur index PSMA positive dans la prostate et des ganglions impliqués tous dans les champs EBRT (nœud le plus élevé sous le niveau de l'aorte bifurcation).

Intervention : Le traitement standard de soins (EBRT de la prostate et des ganglions pelviens avec ADT simultané) est complété par 1 cycle simultané à dose augmentée de 177Lu-PSMA-617 au cours de la semaine 2.

Nature et étendue du fardeau et des risques associés à la participation, aux avantages et à la relation de groupe : la participation à l'étude implique une hospitalisation d'une journée avec un cathéter IV et une administration de 3, 6 ou 9 GBq de 177Lu-PSMA-617 (au cours de la semaine 2 de l'EBRT) , et pendant la semaine après 3 scans SPECT/CT du bassin à la tête pour la dosimétrie et un total de 11 échantillons de sang pour la pharmacocinétique. Le patient reçoit une exposition supplémentaire aux rayonnements du 177Lu-PSMA-617, qui s'accompagne d'un faible risque de toxicité aiguë (réaction à la perfusion, nausées, vomissements), d'un faible risque de toxicité tardive (perte temporaire de la fonction des glandes salivaires), d'une hospitalisation d'une journée maximum dans isolement, et après la sortie environ 2 semaines de mesures de radioprotection à domicile. Ces inconvénients sont considérés comme acceptables pour les patients atteints d'un cancer de la prostate avec envahissement ganglionnaire, dans le cadre d'améliorations potentielles du contrôle tumoral avec des bénéfices associés en termes de survie et de qualité de vie, pour les patients inclus comme pour les futurs patients.