Středně intenzivní trénink u pacientů se zkracujícími se genetickými variantami v TTN.

Mutace vedoucí ke zkrácení velkého sarkomerního proteinu titinu byly objeveny v roce 2012 jako nejčastější genetická příčina familiární dilatační kardiomyopatie, která postihuje přibližně 25 % všech případů familiární dilatační kardiomyopatie. Fenotyp dilatační kardiomyopatie spojený se zkracujícími se titinovými variantami (TTNtv) je spojen s vysokou prevalencí arytmií, ale obecně se předpokládá, že představuje relativně mírný fenotyp DCM, který často dobře reaguje na lékařskou terapii.

In vitro experimenty na lidských indukovaných pluripotentních kmenových buňkách ukazují, že TTNtv vede k nedostatečnosti sarkomer, zhoršeným reakcím na mechanický a β-adrenergní stres a zeslabený růstový faktor a aktivaci buněčné signalizace. Experimenty na zvířecích modelech naznačují, že pacienti s TTNtv netolerují dlouhotrvající hemodynamický stres. Toto zjištění je podpořeno klinickými studiemi, ve kterých byla zjištěna významná část pacientů s peripartální kardiomyopatií, alkoholickou kardiomyopatií a kardiomyopatií indukovanou chemoterapií, kteří jsou nositeli TTNtv.

Dosud nebyly provedeny žádné intervenční studie specificky u pacientů s TTNtv. Ve starší studii se předpokládá, že domnělé varianty TTN souvisejí se srdeční adaptací na vytrvalostní trénink, konkrétně s rychlostí změny zdvihového objemu během submaximální zátěže.

Předchozí intervenční zátěžové studie u pacientů s řadou mutací v genech kódujících proteiny cytoskeletu, sarkomery, iontových kanálů a enzymů mitochondriálního dýchacího řetězce bezpečně zlepšují oxidační zdatnost. Studie provedené u pacientů se srdečním selháním smíšené etiologie au pacientů s hypertrofickou kardiomyopatií odhalují podobné příznivé účinky cvičení. Tyto studie odmítají myšlenku, že trénink „choré“ svalové tkáně vede k dalšímu poškození svalů nebo je neúčinný.

Mnoho pacientů s kardiomyopatií často vede sedavý život, ale touží po fyzicky aktivním životním stylu a využívají mnoha zdokumentovaných zdravotních přínosů cvičení. Doporučení pro provozování fyzické aktivity u pacientů se srdečním selháním a kardiomyopatiemi jsou však vágní, protože pro každou genetickou poruchu neexistují řádné důkazy.

V rozsáhlých prospektivních studiích bylo prokázáno, že úroveň fyzické zdatnosti a mortalita ze všech příčin jsou nepřímo úměrné, i když jsou korigovány na jiné známé rizikové faktory. VO2peak odráží fyziologický korelát oxidační kapacity ve svalovém a kardiovaskulárním systému. Nízký vrchol VO2 je spojen se zvýšeným rizikem ischemické choroby srdeční, rakoviny a metabolického syndromu.

V důsledku toho by zvýšení VO2peak u pacientů s kardiomyopatií, kteří mají často nízké výchozí hodnoty VO2peak, mohlo vést k podstatným dlouhodobým zdravotním přínosům.

Studie je otevřenou, nerandomizovanou klinickou zkříženou studií, která zkoumá účinek 8týdenního cvičebního programu u pacientů s patogenními variantami TTN, které disponují nebo vedly ke kardiomyopatii.

Crossover trial má dvoudobý design. V prvním období studie nebudou účastníci vystaveni žádným zásahům a bude jim doporučeno, aby nezačínali s žádnými novými léky, dietami ani se neúčastnili žádných aktivit, které by mohly ovlivnit jejich zdraví. Ve druhém období budou účastníci provádět pravidelné cvičení střední intenzity 3x týdně. Obě studijní období budou trvat 8 týdnů.

Na základě výsledků předchozích studií jsme odhadli, že trénink zlepší VO2peak o 10 % (odhadovaný absolutní nárůst 2,5 ml O2/kg/min) se standardní odchylkou 8,5 %. V souladu s tím jsme odhadli, že zahrnutí 10 subjektů by poskytlo sílu 91 % k detekci tohoto rozdílu na hladině významnosti 0,05 pomocí párového t-testu. Za předpokladu 20% míry předčasného ukončení by mělo být do studie zařazeno minimálně 14 pacientů. V důsledku toho jsme se zaměřili na zahrnutí minimálně 14 účastníků studie, ale až 27 (pokud je to prakticky proveditelné), abychom umožnili hodnocení základních fyziologických mechanismů vedoucích ke zlepšení fyzické kondice.

Naší hypotézou je, že cvičení se střední intenzitou bezpečně zlepšuje oxidační kapacitu a že příznivé účinky jsou částečně způsobeny zlepšením srdeční kontraktility.