Moderat intensitetstrening hos pasienter med trunkerende genetiske varianter i TTN.

Mutasjoner som førte til trunkering av det store sarkomeriske proteinet titin ble oppdaget i 2012 som den mest utbredte genetiske årsaken til familiær utvidet kardiomyopati, og påvirker omtrent 25 % av alle tilfeller av familiær utvidet kardiomyopati. Den dilaterte kardiomyopati-fenotypen assosiert med trunkerende titinvarianter (TTNtv) er assosiert med en høy forekomst av arytmier, men antas generelt å representere en relativt mild DCM-fenotype, som ofte reagerer godt på medisinsk terapi.

In vitro-eksperimenter på human-induserte pluripotente stamceller viser at TTNtv fører til sarkomerinsuffisiens, svekket respons på mekanisk og β-adrenerg stress, og svekket vekstfaktor og cellesignalaktivering. Eksperimenter i dyremodeller tyder på at pasienter med TTNtv er intolerante for langvarig hemodynamisk stress. Dette funnet støttes av kliniske studier der en betydelig andel av pasienter med peripartum kardiomyopati, alkoholisk kardiomyopati og kjemoterapi-indusert kardiomyopati ble funnet å bære TTNtv.

Så langt er det ikke utført intervensjonsstudier spesifikt på pasienter med TTNtv. I en eldre studie har antatte varianter av TTN blitt antydet å være assosiert med hjertetilpasninger til utholdenhetstrening, nemlig endringshastigheten i slagvolum under submaksimal trening.

Tidligere intervensjonelle treningsstudier hos pasienter med en rekke mutasjoner i gener som koder for proteiner i cytoskjelettet, sarkomerer, ionekanaler og enzymer i den mitokondrielle respirasjonskjeden, forbedrer trygt oksidativ kondisjon. Studier utført på pasienter med hjertesvikt av blandet etiologi og hos pasienter med hypertrofisk kardiomyopati avslører lignende gunstige effekter av trening. Disse studiene avviser ideen om at trening av «sykt» muskelvev fører til ytterligere muskelskade eller er ineffektivt.

Mange pasienter med kardiomyopati lever ofte et stillesittende liv, men ønsker å leve en fysisk aktiv livsstil og dra nytte av de mange dokumenterte helsemessige fordelene ved trening. Anbefalinger for å delta i fysisk aktivitet hos pasienter med hjertesvikt og kardiomyopatier er imidlertid vage siden det ikke finnes riktig bevis for hver genetisk lidelse.

I storskala, prospektive studier har det vist seg at fysisk formnivå og dødelighet av alle årsaker er omvendt relatert, selv når det er korrigert for andre kjente risikofaktorer. VO2peak gjenspeiler den fysiologiske korrelasjonen av oksidativ kapasitet i muskel- og kardiovaskulære systemer. Lav VO2peak er knyttet til økt risiko for iskemisk hjertesykdom, kreft og metabolsk syndrom.

Som et resultat kan økende VO2peak hos pasienter med kardiomyopati, som ofte har lave baselineverdier av VO2peak, føre til betydelige langsiktige helsegevinster.

Studien er en åpen, ikke-randomisert klinisk crossover-studie, som undersøker effekten av et 8-ukers treningsprogram hos pasienter med patogene TTN-varianter som disponerer eller har resultert i kardiomyopati.

Crossover-prøven har en to-perioders design. I den første studieperioden vil deltakerne ikke bli utsatt for noen intervensjon og vil bli bedt om å ikke starte med nye medisiner, dietter eller delta i aktiviteter som kan påvirke helsen deres. I den andre perioden vil deltakerne utføre regelmessig moderat intensitetstrening 3 ganger/uke. Begge studieperiodene vil vare i 8 uker.

Basert på resultater fra tidligere forsøk estimerte vi at trening ville forbedre VO2peak med 10 % (en estimert absolutt økning på 2,5 ml O2/kg/min) med et standardavvik på 8,5 %. Følgelig estimerte vi at inkludering av 10 forsøkspersoner ville gi en kraft på 91 % for å oppdage denne forskjellen ved et signifikansnivå på 0,05, ved å bruke en sammenkoblet t-test. Forutsatt et frafall på 20 % bør totalt 14 pasienter som et minimum være registrert i studien. Som et resultat siktet vi mot inkludering av minimum 14 prøvedeltakere, men opptil 27 (hvis praktisk mulig) for å gjøre evalueringen av underliggende fysiologiske mekanismer som fører til forbedret kondisjon mulig.

Vår hypotese er at treningstrening med moderat intensitet forbedrer den oksidative kapasiteten på en sikker måte og at gunstige effekter delvis er forårsaket av forbedringer i hjertets kontraktilitet.