Тренировка умеренной интенсивности у пациентов с укороченными генетическими вариантами при ТТН.

Мутации, приводящие к укорочению большого саркомерного белка тайтина, были обнаружены в 2012 году как наиболее распространенная генетическая причина семейной дилатационной кардиомиопатии, поражающая примерно 25% всех случаев семейной дилатационной кардиомиопатии. Фенотип дилатационной кардиомиопатии, связанный с укороченными вариантами титина (TTNtv), связан с высокой распространенностью аритмий, но обычно считается, что он представляет собой относительно мягкий фенотип ДКМП, который часто хорошо отвечает на медикаментозную терапию.

Эксперименты in vitro на индуцированных человеком плюрипотентных стволовых клетках показывают, что TTNtv приводит к недостаточности саркомера, нарушению реакции на механический и β-адренергический стресс, а также к ослаблению фактора роста и активации клеточных сигналов. Эксперименты на животных моделях показывают, что пациенты с TTNtv не переносят длительный гемодинамический стресс. Этот вывод подтверждается клиническими исследованиями, в которых у значительной части пациентов с перипартальной кардиомиопатией, алкогольной кардиомиопатией и кардиомиопатией, вызванной химиотерапией, было обнаружено TTNtv.

До настоящего времени интервенционных исследований специально для пациентов с ТТН не проводилось. В более раннем исследовании предполагалось, что предполагаемые варианты TTN связаны с адаптацией сердца к тренировкам на выносливость, а именно со скоростью изменения ударного объема во время субмаксимальных упражнений.

Предыдущие интервенционные упражнения-исследования у пациентов с рядом мутаций в генах, кодирующих белки цитоскелета, саркомеры, ионные каналы и ферменты митохондриальной дыхательной цепи, безопасно улучшали окислительную приспособленность. Исследования, проведенные на пациентах с сердечной недостаточностью смешанной этиологии и на пациентах с гипертрофической кардиомиопатией, выявили аналогичные положительные эффекты физических упражнений. Эти исследования отвергают идею о том, что тренировка «больной» мышечной ткани приводит к дальнейшему повреждению мышц или неэффективна.

Многие пациенты с кардиомиопатией часто ведут малоподвижный образ жизни, но стремятся вести физически активный образ жизни и пользоваться многочисленными документально подтвержденными преимуществами физических упражнений для здоровья. Однако рекомендации по физической активности у пациентов с сердечной недостаточностью и кардиомиопатиями расплывчаты, поскольку для каждого генетического заболевания не существует надлежащих доказательств.

В крупномасштабных проспективных исследованиях было показано, что уровень физической подготовки и смертность от всех причин обратно пропорциональны даже при поправке на другие известные факторы риска. VO2peak отражает физиологический коррелят окислительной способности мышечной и сердечно-сосудистой систем. Низкий VO2peak связан с повышенным риском ишемической болезни сердца, рака и метаболического синдрома.

В результате увеличение VO2peak у пациентов с кардиомиопатией, которые часто имеют низкие исходные значения VO2peak, может привести к существенной долгосрочной пользе для здоровья.

Исследование представляет собой открытое нерандомизированное клиническое перекрестное исследование, в котором изучается влияние 8-недельной программы упражнений на пациентов с патогенными вариантами TTN, которые вызывают или привели к кардиомиопатии.

Перекрестное испытание имеет двухпериодный дизайн. В течение первого периода исследования участники не будут подвергаться никакому вмешательству, и им будет рекомендовано не начинать прием каких-либо новых лекарств, диет или участвовать в каких-либо мероприятиях, которые могут повлиять на их здоровье. Во втором периоде участники будут выполнять обычные упражнения средней интенсивности 3 раза в неделю. Оба периода обучения продлятся 8 недель.

Основываясь на результатах предыдущих испытаний, мы подсчитали, что тренировка улучшит VO2peak на 10% (оценочное абсолютное увеличение на 2,5 мл O2/кг/мин) со стандартным отклонением 8,5%. Соответственно, мы подсчитали, что включение 10 субъектов обеспечит мощность 91% для обнаружения этой разницы при уровне значимости 0,05 с использованием парного t-критерия. Если предположить, что показатель отсева составляет 20%, то в исследование должно быть включено как минимум 14 пациентов. В результате мы стремились включить в исследование как минимум 14 участников, но до 27 (если это практически возможно), чтобы сделать возможной оценку основных физиологических механизмов, ведущих к улучшению физической формы.

Наша гипотеза состоит в том, что тренировки умеренной интенсивности безопасно улучшают окислительную способность и что положительный эффект частично обусловлен улучшением сократительной способности сердца.