Treinamento de intensidade moderada em pacientes com variantes genéticas truncadas em TTN.

Mutações que levam a truncamentos da grande proteína sarcomérica titina foram descobertas em 2012 como a causa genética mais prevalente de cardiomiopatia dilatada familiar, afetando aproximadamente 25% de todos os casos de cardiomiopatia dilatada familiar. O fenótipo de cardiomiopatia dilatada associado a variantes truncadas de titina (TTNtv) está associado a uma alta prevalência de arritmias, mas geralmente é considerado um fenótipo de DCM relativamente leve, que geralmente responde bem à terapia médica.

Experimentos in vitro em células-tronco pluripotentes induzidas por humanos mostram que o TTNtv leva à insuficiência do sarcômero, respostas prejudicadas ao estresse mecânico e β-adrenérgico e fator de crescimento atenuado e ativação da sinalização celular. Experimentos em modelos animais sugerem que pacientes com TTNtv são intolerantes ao estresse hemodinâmico de longa duração. Este achado é apoiado por estudos clínicos nos quais uma proporção significativa de pacientes com cardiomiopatia periparto, cardiomiopatia alcoólica e cardiomiopatia induzida por quimioterapia foram portadoras de TTNtv.

Até o momento, nenhum estudo intervencionista foi realizado especificamente em pacientes com TTNtv. Em um estudo mais antigo, variantes putativas no TTN foram sugeridas como associadas a adaptações cardíacas ao treinamento de resistência, ou seja, a taxa de mudança no volume de ejeção durante o exercício submáximo.

Estudos prévios de exercícios intervencionistas em pacientes com uma variedade de mutações em genes que codificam proteínas do citoesqueleto, sarcômero, canais iônicos e enzimas da cadeia respiratória mitocondrial melhoram com segurança o condicionamento oxidativo. Estudos realizados em pacientes com insuficiência cardíaca de etiologia mista e em pacientes com cardiomiopatia hipertrófica revelam efeitos benéficos semelhantes do exercício. Esses estudos rejeitam a ideia de que o treinamento de tecido muscular "doente" leva a mais danos musculares ou é ineficaz.

Muitos pacientes com cardiomiopatia geralmente levam uma vida sedentária, mas desejam viver um estilo de vida fisicamente ativo e aproveitar os muitos benefícios documentados do exercício para a saúde. No entanto, as recomendações para a prática de atividade física em pacientes com insuficiência cardíaca e cardiomiopatias são vagas, uma vez que não existem evidências adequadas para cada doença genética.

Em estudos prospectivos de grande escala, foi demonstrado que o nível de aptidão física e a mortalidade por todas as causas estão inversamente relacionados, mesmo quando corrigidos por outros fatores de risco conhecidos. O VO2pico reflete o correlato fisiológico da capacidade oxidativa nos sistemas muscular e cardiovascular. O baixo VO2pico está associado a um risco aumentado de doença isquêmica do coração, câncer e síndrome metabólica.

Como resultado, aumentar o VO2pico em pacientes com cardiomiopatia, que muitas vezes têm valores basais baixos de VO2pico, pode levar a benefícios substanciais à saúde a longo prazo.

O estudo é um ensaio clínico cruzado, aberto e não randomizado, investigando o efeito de um programa de exercícios de 8 semanas em pacientes com variantes patogênicas de TTN que apresentam ou resultaram em cardiomiopatia.

O ensaio cruzado tem um desenho de dois períodos. No primeiro período do estudo, os participantes não serão expostos a nenhuma intervenção e serão aconselhados a não iniciar novos medicamentos, dietas ou participar de qualquer atividade que possa influenciar sua saúde. No segundo período, os participantes realizarão exercícios regulares de intensidade moderada 3 vezes/semana. Ambos os períodos de estudo durarão 8 semanas.

Com base nos resultados de testes anteriores, estimamos que o treinamento melhoraria o VO2pico em 10% (um aumento absoluto estimado de 2,5 ml de O2/kg/min) com um desvio padrão de 8,5%. Assim, estimamos que a inclusão de 10 indivíduos forneceria um poder de 91% para detectar essa diferença em um nível de significância de 0,05, usando um teste t pareado. Assumindo uma taxa de abandono de 20%, um total de 14 pacientes deve, no mínimo, ser incluídos no estudo. Como resultado, buscamos a inclusão de um mínimo de 14 participantes do estudo, mas até 27 (se for viável na prática) para possibilitar a avaliação dos mecanismos fisiológicos subjacentes que levam a um melhor condicionamento físico.

Nossa hipótese é que o treinamento físico de intensidade moderada melhora com segurança a capacidade oxidativa e que os efeitos benéficos são parcialmente causados ​​por melhorias na contratilidade cardíaca.