Matige intensiteitstraining bij patiënten met afkappende genetische varianten in TTN.

Mutaties die leidden tot afknotting van het grote sarcomeer-eiwit titin werd in 2012 ontdekt als de meest voorkomende genetische oorzaak van familiale gedilateerde cardiomyopathie, en treft ongeveer 25% van alle gevallen van familiale gedilateerde cardiomyopathie. Het gedilateerde cardiomyopathie-fenotype geassocieerd met truncerende titin-varianten (TTNtv) wordt geassocieerd met een hoge prevalentie van aritmieën, maar algemeen wordt aangenomen dat het een relatief mild DCM-fenotype vertegenwoordigt, dat vaak goed reageert op medische therapie.

In-vitro-experimenten met door mensen geïnduceerde pluripotente stamcellen tonen aan dat TTNtv leidt tot sarcomeerinsufficiëntie, verminderde reacties op mechanische en β-adrenerge stress en verzwakte activering van groeifactor en celsignalering. Experimenten in diermodellen suggereren dat patiënten met TTNtv intolerant zijn voor langdurige hemodynamische stress. Deze bevinding wordt ondersteund door klinische onderzoeken waarin werd vastgesteld dat een aanzienlijk deel van de patiënten met peripartumcardiomyopathie, alcoholische cardiomyopathie en door chemotherapie geïnduceerde cardiomyopathie drager was van TTNtv.

Tot nu toe zijn er geen interventiestudies uitgevoerd specifiek bij patiënten met TTNtv. In een ouder onderzoek is gesuggereerd dat vermoedelijke varianten in TTN verband houden met cardiale aanpassingen aan duurtraining, namelijk de mate van verandering in slagvolume tijdens submaximale inspanning.

Eerdere interventionele inspanningsstudies bij patiënten met een reeks mutaties in genen die coderen voor eiwitten van het cytoskelet, sarcomeer, ionenkanalen en enzymen van de mitochondriale ademhalingsketen, verbeterden veilig de oxidatieve fitheid. Studies uitgevoerd bij patiënten met hartfalen van gemengde etiologieën en bij patiënten met hypertrofische cardiomyopathie onthullen vergelijkbare gunstige effecten van lichaamsbeweging. Deze studies verwerpen het idee dat het trainen van "ziek" spierweefsel tot verdere spierbeschadiging leidt of niet effectief is.

Veel patiënten met cardiomyopathie leiden vaak een zittend leven, maar streven naar een fysiek actieve levensstijl en profiteren van de vele gedocumenteerde gezondheidsvoordelen van lichaamsbeweging. Aanbevelingen voor lichaamsbeweging bij patiënten met hartfalen en cardiomyopathieën zijn echter vaag, aangezien er niet voor elke genetische aandoening goed bewijs bestaat.

In grootschalige, prospectieve studies is aangetoond dat fysieke fitheid en sterfte door alle oorzaken omgekeerd evenredig zijn, zelfs na correctie voor andere bekende risicofactoren. VO2peak weerspiegelt de fysiologische correlaat van oxidatieve capaciteit in de spier- en cardiovasculaire systemen. Een lage VO2-piek wordt in verband gebracht met een verhoogd risico op ischemische hartziekte, kanker en metabool syndroom.

Als gevolg hiervan zou een verhoging van de VO2peak bij patiënten met cardiomyopathie, die vaak lage uitgangswaarden van VO2peak hebben, kunnen leiden tot aanzienlijke gezondheidsvoordelen op de lange termijn.

De studie is een open-label, niet-gerandomiseerde klinische cross-over studie, die het effect onderzoekt van een 8 weken durend oefenprogramma bij patiënten met pathogene TTN-varianten die beschikken over of hebben geleid tot cardiomyopathie.

De crossover-proef heeft een opzet met twee perioden. In de eerste studieperiode zullen deelnemers niet worden blootgesteld aan enige interventie en zullen ze worden geadviseerd om geen nieuwe medicijnen of diëten te starten of deel te nemen aan activiteiten die hun gezondheid kunnen beïnvloeden. In de tweede periode zullen de deelnemers 3 keer per week regelmatig matig intensief trainen. Beide studieperiodes duren 8 weken.

Op basis van resultaten van eerdere onderzoeken schatten we dat training de VO2peak met 10% zou verbeteren (een geschatte absolute toename van 2,5 ml O2/kg/min) met een standaarddeviatie van 8,5%. Dienovereenkomstig schatten we dat opname van 10 proefpersonen een vermogen van 91% zou opleveren om dit verschil op een significantieniveau van 0,05 te detecteren, met behulp van een gepaarde t-test. Uitgaande van een uitvalpercentage van 20% zouden in totaal minimaal 14 patiënten in het onderzoek moeten worden opgenomen. Als gevolg hiervan streefden we naar de opname van minimaal 14 proefdeelnemers, maar maximaal 27 (indien praktisch haalbaar) om de evaluatie van onderliggende fysiologische mechanismen die leiden tot verbeterde fitheid mogelijk te maken.

Onze hypothese is dat oefentraining met matige intensiteit de oxidatieve capaciteit veilig verbetert en dat gunstige effecten deels worden veroorzaakt door verbeteringen in de contractiliteit van het hart.