Entrenamiento de intensidad moderada en pacientes con variantes genéticas truncadas en TTN.

Las mutaciones que conducen a truncamientos de la gran proteína sarcomérica titina se descubrieron en 2012 como la causa genética más frecuente de miocardiopatía dilatada familiar, que afecta aproximadamente al 25 % de todos los casos de miocardiopatía dilatada familiar. El fenotipo de miocardiopatía dilatada asociado con variantes truncadas de titina (TTNtv) está asociado con una alta prevalencia de arritmias, pero generalmente se cree que representa un fenotipo de DCM relativamente leve, que a menudo responde bien a la terapia médica.

Los experimentos in vitro en células madre pluripotentes inducidas por humanos muestran que TTNtv conduce a la insuficiencia del sarcómero, al deterioro de las respuestas al estrés mecánico y β-adrenérgico, y a la activación atenuada del factor de crecimiento y la señalización celular. Los experimentos en modelos animales sugieren que los pacientes con TTNtv son intolerantes al estrés hemodinámico de larga duración. Este hallazgo está respaldado por estudios clínicos en los que se encontró que una proporción significativa de pacientes con miocardiopatía periparto, miocardiopatía alcohólica y miocardiopatía inducida por quimioterapia portaban TTNtv.

Hasta el momento no se han realizado estudios de intervención específicamente en pacientes con TTNtv. En un estudio anterior, se sugirió que las variantes putativas en TTN están asociadas con adaptaciones cardíacas al entrenamiento de resistencia, es decir, la tasa de cambio en el volumen sistólico durante el ejercicio submáximo.

Los estudios de ejercicio de intervención previos en pacientes con una variedad de mutaciones en genes que codifican proteínas del citoesqueleto, sarcómero, canales iónicos y enzimas de la cadena respiratoria mitocondrial mejoran de manera segura la aptitud oxidativa. Los estudios realizados en pacientes con insuficiencia cardíaca de etiología mixta y en pacientes con miocardiopatía hipertrófica revelan efectos beneficiosos similares del ejercicio. Estos estudios rechazan la idea de que entrenar el tejido muscular "enfermo" conduce a un mayor daño muscular o es ineficaz.

Muchos pacientes con miocardiopatía a menudo llevan una vida sedentaria pero aspiran a vivir un estilo de vida físicamente activo y aprovechar los muchos beneficios para la salud documentados del ejercicio. Sin embargo, las recomendaciones para realizar actividad física en pacientes con insuficiencia cardíaca y miocardiopatías son vagas, ya que no existe evidencia adecuada para cada trastorno genético.

En estudios prospectivos a gran escala, se ha demostrado que el nivel de condición física y la mortalidad por todas las causas están inversamente relacionados, incluso cuando se corrige por otros factores de riesgo conocidos. El VO2pico refleja el correlato fisiológico de la capacidad oxidativa en los sistemas muscular y cardiovascular. El VO2pico bajo está relacionado con un mayor riesgo de cardiopatía isquémica, cáncer y síndrome metabólico.

Como resultado, aumentar el VO2pico en pacientes con miocardiopatía, que a menudo tienen valores basales bajos de VO2pico, podría generar importantes beneficios para la salud a largo plazo.

El estudio es un ensayo clínico cruzado no aleatorizado, de etiqueta abierta, que investiga el efecto de un programa de ejercicio de 8 semanas en pacientes con variantes patogénicas de TTN que eliminan o han resultado en miocardiopatía.

El ensayo cruzado tiene un diseño de dos períodos. En el primer período del estudio, los participantes no estarán expuestos a ninguna intervención y se les recomendará que no comiencen nuevos medicamentos, dietas ni participen en ninguna actividad que pueda influir en su salud. En el segundo período, los participantes realizarán ejercicio regular de intensidad moderada 3 veces por semana. Ambos periodos de estudio tendrán una duración de 8 semanas.

Según los resultados de ensayos anteriores, estimamos que el entrenamiento mejoraría el VO2pico en un 10 % (un aumento absoluto estimado de 2,5 ml O2/kg/min) con una desviación estándar del 8,5 %. En consecuencia, estimamos que la inclusión de 10 sujetos proporcionaría un poder del 91 % para detectar esta diferencia a un nivel de significancia de 0,05, utilizando una prueba t pareada. Suponiendo una tasa de abandono del 20 %, un total de 14 pacientes deberían participar como mínimo en el estudio. Como resultado, apuntamos a la inclusión de un mínimo de 14 participantes del ensayo, pero hasta 27 (si es factible en la práctica) para hacer posible la evaluación de los mecanismos fisiológicos subyacentes que conducen a una mejor condición física.

Nuestra hipótesis es que el entrenamiento físico de intensidad moderada mejora de manera segura la capacidad oxidativa y que los efectos beneficiosos son causados ​​en parte por mejoras en la contractilidad cardíaca.