Formazione di intensità moderata in pazienti con varianti genetiche troncanti in TTN.

Le mutazioni che portano al troncamento della grande proteina sarcomerica titina sono state scoperte nel 2012 come la causa genetica più diffusa di cardiomiopatia dilatativa familiare, che colpisce circa il 25% di tutti i casi di cardiomiopatia dilatativa familiare. Il fenotipo della cardiomiopatia dilatativa associato a varianti di titina troncante (TTNtv) è associato a un'elevata prevalenza di aritmie, ma si ritiene generalmente che rappresenti un fenotipo DCM relativamente lieve, che spesso risponde bene alla terapia medica.

Esperimenti in vitro su cellule staminali pluripotenti indotte dall'uomo mostrano che TTNtv porta all'insufficienza del sarcomero, risposte alterate allo stress meccanico e β-adrenergico e fattore di crescita attenuato e attivazione della segnalazione cellulare. Esperimenti su modelli animali suggeriscono che i pazienti con TTNtv sono intolleranti allo stress emodinamico di lunga durata. Questa scoperta è supportata da studi clinici in cui una percentuale significativa di pazienti con cardiomiopatia peripartum, cardiomiopatia alcolica e cardiomiopatia indotta da chemioterapia è risultata portatrice di TTNtv.

Finora non sono stati condotti studi interventistici specifici su pazienti con TTNtv. In uno studio più vecchio è stato suggerito che varianti putative del TTN fossero associate ad adattamenti cardiaci all'allenamento di resistenza, vale a dire il tasso di variazione della gittata sistolica durante l'esercizio submassimale.

Precedenti studi sull'esercizio interventistico in pazienti con una serie di mutazioni nei geni che codificano le proteine ​​del citoscheletro, del sarcomero, dei canali ionici e degli enzimi della catena respiratoria mitocondriale, migliorano in modo sicuro la forma fisica ossidativa. Gli studi condotti su pazienti con scompenso cardiaco ad eziologie miste e su pazienti con cardiomiopatia ipertrofica rivelano simili effetti benefici dell'esercizio. Questi studi respingono l'idea che l'allenamento del tessuto muscolare "malato" porti a ulteriori danni muscolari o sia inefficace.

Molti pazienti con cardiomiopatia spesso conducono una vita sedentaria ma aspirano a vivere uno stile di vita fisicamente attivo e a sfruttare i numerosi benefici documentati dell'esercizio fisico. Tuttavia, le raccomandazioni per impegnarsi in attività fisica nei pazienti con insufficienza cardiaca e cardiomiopatie sono vaghe poiché non esistono prove adeguate per ogni malattia genetica.

In studi prospettici su larga scala, è stato dimostrato che il livello di forma fisica e la mortalità per tutte le cause sono inversamente correlati, anche se corretti per altri fattori di rischio noti. VO2peak riflette il correlato fisiologico della capacità ossidativa nei sistemi muscolare e cardiovascolare. Basso VO2peak è collegato ad un aumentato rischio di cardiopatia ischemica, cancro e sindrome metabolica.

Di conseguenza, l'aumento del VO2peak nei pazienti con cardiomiopatia, che spesso hanno bassi valori basali di VO2peak, potrebbe portare a sostanziali benefici per la salute a lungo termine.

Lo studio è uno studio crossover clinico in aperto, non randomizzato, che indaga l'effetto di un programma di esercizi di 8 settimane in pazienti con varianti patogene di TTN che eliminano o hanno provocato cardiomiopatia.

Il processo crossover ha un design a due periodi. Nel primo periodo di studio, i partecipanti non saranno esposti ad alcun intervento e verrà consigliato di non iniziare nuovi farmaci, diete o partecipare ad attività che potrebbero influenzare la loro salute. Nel secondo periodo, i partecipanti eseguiranno regolarmente esercizi di intensità moderata 3 volte a settimana. Entrambi i periodi di studio dureranno 8 settimane.

Sulla base dei risultati di studi precedenti, abbiamo stimato che l'allenamento migliorerebbe il VO2peak del 10% (un aumento assoluto stimato di 2,5 ml O2/kg/min) con una deviazione standard dell'8,5%. Di conseguenza, abbiamo stimato che l'inclusione di 10 soggetti fornirebbe una potenza del 91% per rilevare questa differenza a un livello di significatività di 0,05, utilizzando un t-test accoppiato. Supponendo un tasso di abbandono del 20%, un totale di 14 pazienti dovrebbe essere arruolato nello studio come minimo. Di conseguenza, abbiamo mirato all'inclusione di un minimo di 14 partecipanti allo studio, ma fino a 27 (se praticamente fattibile) per rendere possibile la valutazione dei meccanismi fisiologici sottostanti che portano a una migliore forma fisica.

La nostra ipotesi è che l'esercizio fisico di intensità moderata migliori in modo sicuro la capacità ossidativa e che gli effetti benefici siano in parte causati da miglioramenti della contrattilità cardiaca.