Training mittlerer Intensität bei Patienten mit verkürzten genetischen Varianten bei TTN.

Mutationen, die zu Verkürzungen des großen sarkomeren Proteins Titin führen, wurden 2012 als häufigste genetische Ursache der familiären dilatativen Kardiomyopathie entdeckt und betreffen etwa 25 % aller Fälle familiärer dilatativer Kardiomyopathie. Der Phänotyp der dilatativen Kardiomyopathie im Zusammenhang mit Trunkierungs-Titin-Varianten (TTNtv) geht mit einer hohen Prävalenz von Arrhythmien einher, es wird jedoch allgemein angenommen, dass er einen relativ milden DCM-Phänotyp darstellt, der häufig gut auf eine medikamentöse Therapie anspricht.

In-vitro-Experimente an humanen induzierten pluripotenten Stammzellen zeigen, dass TTNtv zu Sarkomerinsuffizienz, beeinträchtigten Reaktionen auf mechanischen und β-adrenergen Stress sowie einer abgeschwächten Aktivierung von Wachstumsfaktoren und Zellsignalen führt. Experimente in Tiermodellen legen nahe, dass Patienten mit TTNtv langanhaltenden hämodynamischen Stress nicht vertragen. Dieser Befund wird durch klinische Studien gestützt, in denen festgestellt wurde, dass ein erheblicher Anteil der Patienten mit peripartaler Kardiomyopathie, alkoholischer Kardiomyopathie und Chemotherapie-induzierter Kardiomyopathie Träger von TTNtv sind.

Bisher wurden keine Interventionsstudien speziell bei Patienten mit TTNtv durchgeführt. In einer älteren Studie wurde vermutet, dass TTN-Varianten mit kardialen Anpassungen an das Ausdauertraining zusammenhängen, insbesondere mit der Änderungsrate des Schlagvolumens während submaximaler Belastung.

Frühere interventionelle Übungsstudien an Patienten mit einer Reihe von Mutationen in Genen, die für Proteine ​​des Zytoskeletts, des Sarkomers, der Ionenkanäle und Enzyme der mitochondrialen Atmungskette kodieren, verbesserten sicher die oxidative Fitness. Studien, die an Patienten mit Herzinsuffizienz gemischter Genese und an Patienten mit hypertropher Kardiomyopathie durchgeführt wurden, zeigen ähnliche positive Auswirkungen von Bewegung. Diese Studien lehnen die Vorstellung ab, dass das Training von „krankem“ Muskelgewebe zu weiteren Muskelschäden führt oder wirkungslos ist.

Viele Patienten mit Kardiomyopathie führen oft ein sitzendes Leben, streben jedoch einen körperlich aktiven Lebensstil an und nutzen die vielen dokumentierten gesundheitlichen Vorteile von Bewegung. Empfehlungen für körperliche Aktivität bei Patienten mit Herzinsuffizienz und Kardiomyopathien sind jedoch vage, da nicht für jede genetische Störung geeignete Beweise vorliegen.

In groß angelegten, prospektiven Studien wurde gezeigt, dass das körperliche Fitnessniveau und die Gesamtmortalität in einem umgekehrten Zusammenhang stehen, selbst wenn andere bekannte Risikofaktoren berücksichtigt werden. VO2peak spiegelt das physiologische Korrelat der oxidativen Kapazität im Muskel- und Herz-Kreislauf-System wider. Ein niedriger VO2peak ist mit einem erhöhten Risiko für ischämische Herzerkrankungen, Krebs und metabolisches Syndrom verbunden.

Infolgedessen könnte eine Erhöhung des VO2peak bei Patienten mit Kardiomyopathie, die häufig niedrige Ausgangswerte des VO2peak haben, zu erheblichen langfristigen gesundheitlichen Vorteilen führen.

Bei der Studie handelt es sich um eine offene, nicht randomisierte klinische Crossover-Studie, in der die Wirkung eines 8-wöchigen Trainingsprogramms bei Patienten mit pathogenen TTN-Varianten untersucht wird, die zu einer Kardiomyopathie führen oder dazu geführt haben.

Der Crossover-Versuch ist auf zwei Perioden ausgelegt. Im ersten Studienzeitraum werden die Teilnehmer keiner Intervention ausgesetzt und es wird ihnen geraten, keine neuen Medikamente einzunehmen, keine Diäten einzunehmen oder an Aktivitäten teilzunehmen, die ihre Gesundheit beeinträchtigen könnten. In der zweiten Phase führen die Teilnehmer dreimal pro Woche regelmäßige Übungen mittlerer Intensität durch. Beide Studienabschnitte dauern jeweils 8 Wochen.

Basierend auf den Ergebnissen früherer Studien haben wir geschätzt, dass das Training den VO2peak um 10 % verbessern würde (ein geschätzter absoluter Anstieg von 2,5 ml O2/kg/min) mit einer Standardabweichung von 8,5 %. Dementsprechend haben wir geschätzt, dass die Einbeziehung von 10 Probanden mithilfe eines gepaarten t-Tests eine Aussagekraft von 91 % zur Erkennung dieses Unterschieds bei einem Signifikanzniveau von 0,05 bieten würde. Unter der Annahme einer Abbrecherquote von 20 % sollten insgesamt mindestens 14 Patienten in die Studie aufgenommen werden. Daher strebten wir die Einbeziehung von mindestens 14 Studienteilnehmern an, jedoch bis zu 27 (sofern praktisch möglich), um die Bewertung der zugrunde liegenden physiologischen Mechanismen zu ermöglichen, die zu einer verbesserten Fitness führen.

Unsere Hypothese ist, dass moderates Trainingstraining die oxidative Kapazität sicher verbessert und dass positive Effekte teilweise durch Verbesserungen der Herzkontraktilität verursacht werden.