Trening o umiarkowanej intensywności u pacjentów z obciętymi wariantami genetycznymi w TTN.

Mutacje prowadzące do skrócenia dużego sarkomerycznego białka tytyny zostały odkryte w 2012 roku jako najczęstsza genetyczna przyczyna rodzinnej kardiomiopatii rozstrzeniowej, dotykająca około 25% wszystkich przypadków rodzinnej kardiomiopatii rozstrzeniowej. Fenotyp kardiomiopatii rozstrzeniowej związany z obciętymi wariantami tytyny (TTNtv) jest związany z dużą częstością występowania arytmii, ale ogólnie uważa się, że reprezentuje stosunkowo łagodny fenotyp DCM, który często dobrze reaguje na leczenie farmakologiczne.

Eksperymenty in vitro na indukowanych ludzkich pluripotencjalnych komórkach macierzystych pokazują, że TTNtv prowadzi do niewydolności sarkomerów, upośledzonych odpowiedzi na stres mechaniczny i β-adrenergiczny oraz osłabienia czynnika wzrostu i aktywacji sygnalizacji komórkowej. Eksperymenty na modelach zwierzęcych sugerują, że pacjenci z TTNtv nie tolerują długotrwałego stresu hemodynamicznego. To odkrycie jest poparte badaniami klinicznymi, w których stwierdzono, że znaczna część pacjentek z kardiomiopatią okołoporodową, kardiomiopatią alkoholową i kardiomiopatią wywołaną chemioterapią była nosicielami TTNtv.

Jak dotąd nie przeprowadzono żadnych badań interwencyjnych specjalnie u pacjentów z TTNtv. W starszym badaniu sugerowano, że przypuszczalne warianty TTN są związane z adaptacją serca do treningu wytrzymałościowego, a mianowicie szybkością zmian objętości wyrzutowej podczas ćwiczeń submaksymalnych.

Wcześniejsze interwencyjne badania wysiłkowe u pacjentów z szeregiem mutacji w genach kodujących białka cytoszkieletu, sarkomeru, kanałów jonowych i enzymów mitochondrialnego łańcucha oddechowego bezpiecznie poprawiają wydolność oksydacyjną. Badania przeprowadzone na pacjentach z niewydolnością serca o mieszanej etiologii oraz na pacjentach z kardiomiopatią przerostową wykazują podobne korzystne efekty ćwiczeń. Badania te odrzucają pogląd, że trening „chorej” tkanki mięśniowej prowadzi do dalszego uszkodzenia mięśni lub jest nieskuteczny.

Wielu pacjentów z kardiomiopatią często prowadzi siedzący tryb życia, ale aspiruje do prowadzenia aktywnego fizycznie trybu życia i korzystania z wielu udokumentowanych korzyści zdrowotnych płynących z ćwiczeń. Jednak zalecenia dotyczące podejmowania aktywności fizycznej u pacjentów z niewydolnością serca i kardiomiopatiami są niejasne, ponieważ nie istnieją odpowiednie dowody dla każdego zaburzenia genetycznego.

W badaniach prospektywnych na dużą skalę wykazano, że poziom sprawności fizycznej i śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny są odwrotnie proporcjonalne, nawet po skorygowaniu o inne znane czynniki ryzyka. VO2peak odzwierciedla fizjologiczny korelat zdolności oksydacyjnej w układzie mięśniowym i sercowo-naczyniowym. Niski VO2peak wiąże się ze zwiększonym ryzykiem choroby niedokrwiennej serca, raka i zespołu metabolicznego.

W rezultacie zwiększenie VO2peak u pacjentów z kardiomiopatią, którzy często mają niskie wyjściowe wartości VO2peak, może prowadzić do znacznych długoterminowych korzyści zdrowotnych.

Badanie jest otwartym, nierandomizowanym krzyżowym badaniem klinicznym, oceniającym wpływ 8-tygodniowego programu ćwiczeń na pacjentów z patogennymi wariantami TTN, które powodują lub powodują kardiomiopatię.

Próba krzyżowa ma konstrukcję dwuokresową. W pierwszym okresie badania uczestnicy nie będą narażeni na żadną interwencję i zostaną poinstruowani, aby nie rozpoczynać żadnych nowych leków, diet ani uczestniczyć w jakichkolwiek zajęciach, które mogłyby mieć wpływ na ich zdrowie. W drugim okresie uczestnicy będą wykonywać regularne ćwiczenia o umiarkowanej intensywności 3 razy w tygodniu. Oba okresy nauki będą trwały 8 tygodni.

Na podstawie wyników wcześniejszych badań oszacowaliśmy, że trening poprawi VO2peak o 10% (szacowany bezwzględny wzrost o 2,5 ml O2/kg/min) przy odchyleniu standardowym 8,5%. W związku z tym oszacowaliśmy, że włączenie 10 osób zapewniłoby moc 91% do wykrycia tej różnicy na poziomie istotności 0,05, przy użyciu sparowanego testu t. Zakładając wskaźnik rezygnacji na poziomie 20%, do badania powinno zostać włączonych co najmniej 14 pacjentów. W rezultacie dążyliśmy do włączenia co najmniej 14 uczestników badania, ale do 27 (jeśli jest to praktycznie wykonalne), aby umożliwić ocenę podstawowych mechanizmów fizjologicznych prowadzących do poprawy sprawności.

Nasza hipoteza jest taka, że ​​trening fizyczny o umiarkowanej intensywności bezpiecznie poprawia zdolność oksydacyjną i że korzystne efekty są częściowo spowodowane poprawą kurczliwości serca.