Empagliflozin u hypertrofické kardiomyopatie (EMPA-REPAIR)

Hypertrofická kardiomyopatie (HCM) je nejčastějším genetickým onemocněním myokardu. Incidence tohoto onemocnění se běžně odhaduje na 1:500 lidí, ale pravděpodobně je vyšší a činí asi 1:200 případů. V Polsku to dává 76 000 až 190 000 lidí. HCM je u některých lidí asymptomatická. U jiných je spojena s progresivní diastolickou dysfunkcí levé komory v důsledku hypertrofie myokardu a fibrózy, která nakonec vede k systolické dysfunkci a progresivnímu srdečnímu selhání. Srdeční selhání se zachovanou ejekční frakcí levé komory (LVEF) i snížená LVEF jsou nevyhnutelně spojeny s poruchou fyzických funkcí, které často postihují mladé, profesionálně a společensky aktivní jedince. Dalším významným problémem u pacientů s HCM jsou arytmie vedoucí ke zvýšenému riziku náhlé smrti.

V současné době není pro pacienty s HCM k dispozici léčba, která by mohla inhibovat progresi onemocnění. Dosud navržené způsoby léčby, ovlivňující různé patogenní mechanismy hypertrofické kardiomyopatie, se ukázaly jako neúčinné.

Cílem projektu je tedy hledat terapeutické řešení pro onemocnění, pro které standardní medicína dosud nenabízí uspokojivá řešení.

Empagliflozin je reverzibilní, silný a selektivní kompetitivní inhibitor sodno-glukózového kotransportéru-2 (SGLT2). Je hlavním transportérem zodpovědným za reabsorpci glukózy z glomerulárního filtrátu do krevního řečiště. Jeho inhibice u lidí s diabetem 2. typu vede ke zvýšení vylučování glukózy močí a snížení její koncentrace v krvi. Ve studii u pacientů s diabetem 2. typu a vysokým kardiovaskulárním rizikem bylo užívání empagliflozinu spojeno s významným poklesem mortality a počtu hospitalizací pro srdeční selhání. Mechanismy odpovědné za příznivé účinky empagliflozinu nejsou plně známy. Je zdůrazněno, že účinky vedoucí ke snížení oxidačního stresu, zlepšení diastolické funkce, inhibici fibrózy myokardu a co je důležité, zlepšení energetického stavu myokardu a snížení přetížení kardiomyocytů vápníkem, zvýšení Ca2+ ATPázy 2 sarkoplazmatického retikula (SERCA2) aktivity, což jsou důležité patofyziologické mechanismy HCM, vedoucí k progresivní hypertrofii myokardu a rozvoji srdečního selhání.

Navrhovanou intervencí bude podávání empagliflozinu ve standardní dávce 10 mg denně po dobu 12 měsíců. Pacienti s diagnostikovaným diabetem budou ze studie vyloučeni. Pacienti (n = 250) budou randomizováni dvojitě zaslepeným způsobem do skupiny s empagliflozinem nebo placebem. Primárním koncovým bodem studie bude změna maximálního příjmu kyslíku (VO2 max) měřená v testu kardiopulmonální zátěže. VO2max je objektivní ukazatel fyzické výkonnosti a bude hodnocen před a po léčbě empagliflozinem nebo placebem. Sekundárními cíli bude změna maximální tloušťky stěny levé komory, hmoty levé komory, parametrů diastolické dysfunkce, závažnosti fibrózy myokardu a zlepšení jejího energetického stavu.

Důležitým aspektem studie bude genetická analýza studijní skupiny. Údaje z humánních i experimentálních studií naznačují, že přínosy léčby mohou záviset na genotypu pacienta. Patomechanismy rozvoje srdečního selhání se liší v závislosti na nalezené mutaci a prognóza pacientů je nejhorší jak u fenokopií HCM, tak u pacientů s patogenními variantami v sarkomerických genech. Je proto oprávněné zkoumat genetický profil studované populace. Za tímto účelem je plánováno sekvenování nové generace (NGS) se sekvenováním celého exomu (WES). To odhalí známé i neznámé varianty v genech odpovědných za vývoj HCM. Řešitelé navíc předpokládali, že příznivé kardiální účinky empagliflozinu mohou být závislé na genech podílejících se na patofyziologii diabetu, a této problematice byl věnován samostatný výzkumný úkol za účasti zahraničního partnera (University of Eastern Finland).

Vyšetřovatelé se domnívají, že společenský přínos projektu je větší než jeho náklady, což dává vyhlídku na léčbu nemoci, na kterou se moderní medicína ukazuje jako nedostatečná. Prevence rozvoje srdečního selhání u pacientů s HCM se kromě přínosu pro pacienty samotné promítne i do ekonomických přínosů pro zdravotní péči a sociální systémy.