Empagliflotsiini hypertrofisessa kardiomyopatiassa (EMPA-REPAIR)

Hypertrofinen kardiomyopatia (HCM) on yleisin sydänlihaksen geneettinen sairaus. Perinteisesti tämän taudin ilmaantuvuuden arvioitiin olevan 1:500 ihmistä, mutta se on luultavasti suurempi ja on noin 1:200 tapausta. Puolassa tämä tarkoittaa 76 000–190 000 ihmistä. HCM on joillakin ihmisillä oireeton. Toisissa se liittyy progressiiviseen vasemman kammion diastoliseen toimintahäiriöön, joka johtuu sydänlihaksen hypertrofiasta ja fibroosista, mikä lopulta johtaa systoliseen toimintahäiriöön ja progressiiviseen sydämen vajaatoimintaan. Sekä sydämen vajaatoiminta, johon liittyy säilynyt vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) että vähentynyt LVEF, liittyvät väistämättä heikentyneeseen fyysiseen toimintaan, mikä vaikuttaa usein nuoriin, ammatillisesti ja sosiaalisesti aktiivisiin yksilöihin. Toinen merkittävä ongelma HCM-potilailla on rytmihäiriöt, jotka lisäävät äkillisen kuoleman riskiä.

Tällä hetkellä HCM-potilaille ei ole saatavilla hoitoa, joka voisi estää taudin etenemistä. Tähän mennessä ehdotetut hoitomenetelmät, jotka vaikuttavat hypertrofisen kardiomyopatian eri patogeenisiin mekanismeihin, ovat osoittautuneet tehottomiksi.

Hankkeen tavoitteena on siis etsiä terapeuttista ratkaisua sairauteen, johon standardilääketiede ei vielä tarjoa tyydyttäviä ratkaisuja.

Empagliflotsiini on reversiibeli, voimakas ja selektiivinen natrium-glukoosi-kokuljettaja-2:n (SGLT2) kilpaileva estäjä. Se on tärkein kuljettaja, joka vastaa glukoosin imeytymisestä glomerulussuodoksesta verenkiertoon. Sen esto tyypin 2 diabeetikoilla johtaa glukoosin erittymisen lisääntymiseen virtsaan ja sen pitoisuuden laskuun veressä. Tyypin 2 diabetesta ja korkeaa kardiovaskulaarista riskiä sairastavilla potilailla tehdyssä tutkimuksessa empagliflotsiinin käyttö yhdistettiin merkittävästi kuolleisuuden ja sydämen vajaatoiminnasta johtuvien sairaalahoitojen määrän vähenemiseen. Empagliflotsiinin edullisista vaikutuksista vastaavia mekanismeja ei täysin tunneta. Korostetaan, että vaikutukset, jotka johtavat oksidatiivisen stressin vähenemiseen, diastolisen toiminnan paranemiseen, sydänlihaksen fibroosin estoon ja mikä tärkeintä, sydänlihaksen energiatilan paranemiseen ja sydänlihassolujen kalsiumylimäärän vähentämiseen, sarkoplasmisen retikulumin Ca2+ ATPaasi 2:n (SERCA2) lisääntymiseen aktiivisuus, jotka ovat tärkeitä HCM:n patofysiologisia mekanismeja, jotka johtavat progressiiviseen sydänlihaksen hypertrofiaan ja sydämen vajaatoiminnan kehittymiseen.

Ehdotettu toimenpide on empagliflotsiinin antaminen vakioannoksena 10 mg päivässä 12 kuukauden ajan. Potilaat, joilla on diagnosoitu diabetes, suljetaan pois tutkimuksesta. Potilaat (n = 250) satunnaistetaan kaksoissokkomenetelmällä empagliflotsiini- tai plaseboryhmään. Tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma on muutos hapenottohuipun (VO2 max) arvossa mitattuna kardiopulmonaalisessa rasitustestissä. VO2max on objektiivinen fyysisen suorituskyvyn indikaattori, ja se arvioidaan ennen ja jälkeen empagliflotsiini- tai lumelääkehoidon. Toissijaisia ​​päätepisteitä ovat vasemman kammion seinämän maksimipaksuuden, vasemman kammion massan, diastolisen toimintahäiriön parametrien, sydänlihaksen fibroosin vakavuuden ja sen energiatilan paranemisen muutos.

Tärkeä osa tutkimuksessa on tutkimusryhmän geneettinen analyysi. Sekä ihmisillä että kokeellisissa tutkimuksissa saadut tiedot osoittavat, että hoidon hyödyt voivat riippua potilaan genotyypistä. Sydämen vajaatoiminnan kehittymisen patomekanismit vaihtelevat todetun mutaation mukaan ja potilaiden ennuste on huonoin HCM-fenokopioiden kohdalla sekä potilailla, joilla on patogeenisiä variantteja sarkomeerisissa geeneissä. Siksi on perusteltua tarkastella tutkittavan populaation geneettistä profiilia. Tätä tarkoitusta varten suunnitellaan seuraavan sukupolven sekvensointia (NGS), jossa on koko eksomesekvensointi (WES). Tämä havaitsee sekä tunnettuja että tuntemattomia variantteja geeneissä, jotka ovat vastuussa HCM:n kehittämisestä. Lisäksi tutkijat olettivat, että empagliflotsiinin suotuisat sydänvaikutukset voivat olla riippuvaisia ​​diabeteksen patofysiologiaan osallistuvista geeneistä, ja tälle aiheelle omistettiin erillinen tutkimustehtävä ulkomaisen yhteistyökumppanin (Itä-Suomen yliopisto) kanssa.

Tutkijat uskovat, että hankkeen sosiaalinen hyöty on suurempi kuin sen kustannukset, mikä antaa mahdollisuuden hoitaa sairautta, johon nykyaikainen lääketiede osoittautuu riittämättömäksi. Sydämen vajaatoiminnan ehkäiseminen HCM-potilaiden keskuudessa, sen lisäksi, että siitä koituu hyötyä potilaille itselleen, tulee myös taloudellisia hyötyjä terveydenhuollolle ja sosiaalijärjestelmille