Empagliflozin nella cardiomiopatia ipertrofica (EMPA-REPAIR)

La cardiomiopatia ipertrofica (HCM) è la più comune malattia genetica del miocardio. Convenzionalmente, l'incidenza di questa malattia è stata stimata in 1: 500 persone, ma è probabilmente più alta e ammonta a circa 1: 200 casi. In Polonia, questo dà da 76.000 a 190.000 persone. HCM è asintomatico in alcune persone. In altri, è associato a una progressiva disfunzione diastolica ventricolare sinistra dovuta a ipertrofia miocardica e fibrosi, che alla fine porta a disfunzione sistolica e insufficienza cardiaca progressiva. Sia l'insufficienza cardiaca con frazione di eiezione ventricolare sinistra preservata (LVEF) che la LVEF ridotta sono inevitabilmente associate a una funzione fisica compromessa, che spesso colpisce individui giovani, professionalmente e socialmente attivi. Un ulteriore problema significativo nei pazienti con HCM sono le aritmie che portano ad un aumentato rischio di morte improvvisa.

Al momento, per i pazienti con HCM, non è disponibile alcun trattamento che possa inibire la progressione della malattia. Le modalità di cura finora proposte, incidendo sui vari meccanismi patogenetici della cardiomiopatia ipertrofica, si sono rivelate inefficaci.

Lo scopo del progetto è quindi quello di cercare una soluzione terapeutica per una malattia per la quale la medicina standard non offre ancora soluzioni soddisfacenti.

Empagliflozin è un inibitore competitivo reversibile, potente e selettivo del co-trasportatore sodio-glucosio-2 (SGLT2). È il principale trasportatore responsabile del riassorbimento del glucosio dal filtrato glomerulare nel flusso sanguigno. La sua inibizione nelle persone con diabete di tipo 2 porta ad un aumento dell'escrezione urinaria di glucosio e ad una diminuzione della sua concentrazione nel sangue. Nello studio su pazienti con diabete di tipo 2 e ad alto rischio cardiovascolare, l'uso di empagliflozin è stato associato a una significativa diminuzione della mortalità e del numero di ricoveri per insufficienza cardiaca. I meccanismi responsabili degli effetti benefici di empagliflozin non sono completamente compresi. Si sottolinea che gli effetti portano ad una riduzione dello stress ossidativo, miglioramento della funzione diastolica, inibizione della fibrosi miocardica e, cosa importante, miglioramento dello stato energetico miocardico e riduzione del sovraccarico di calcio dei cardiomiociti, aumento della Ca2+ ATPasi 2 del reticolo sarcoplasmatico (SERCA2) attività, che sono importanti meccanismi fisiopatologici dell'HCM, che portano alla progressiva ipertrofia miocardica e allo sviluppo di insufficienza cardiaca.

L'intervento proposto sarà la somministrazione di empagliflozin a una dose standard di 10 mg al giorno per un periodo di 12 mesi. I pazienti con diagnosi di diabete saranno esclusi dallo studio. I pazienti (n = 250) saranno randomizzati in doppio cieco al gruppo empagliflozin o placebo. L'endpoint primario dello studio sarà la variazione del picco di consumo di ossigeno (VO2 max) misurata in un test da sforzo cardiopolmonare. Il VO2max è un indicatore oggettivo delle prestazioni fisiche e sarà valutato prima e dopo il trattamento con empagliflozin o placebo. Gli endpoint secondari saranno un cambiamento nello spessore massimo della parete ventricolare sinistra, nella massa ventricolare sinistra, nei parametri della disfunzione diastolica, nella gravità della fibrosi miocardica e nel miglioramento del suo stato energetico.

Un aspetto importante dello studio sarà l'analisi genetica del gruppo di studio. I dati degli studi sull'uomo e sperimentali indicano che i benefici del trattamento possono dipendere dal genotipo del paziente. I meccanismi patologici dello sviluppo dell'insufficienza cardiaca differiscono a seconda della mutazione trovata e la prognosi dei pazienti è la peggiore nel caso di fenocopie HCM così come nei pazienti con varianti patogene nei geni sarcomerici. È quindi giustificato esaminare il profilo genetico della popolazione studiata. A tale scopo, è previsto il sequenziamento di nuova generazione (NGS) con sequenziamento dell'intero esoma (WES). Questo rileverà varianti note e sconosciute nei geni responsabili dello sviluppo dell'HCM. Inoltre, i ricercatori hanno ipotizzato che gli effetti cardiaci benefici di empagliflozin possano dipendere da geni coinvolti nella fisiopatologia del diabete e a questo problema è stato dedicato un compito di ricerca separato con la partecipazione di un partner straniero (Università della Finlandia orientale).

Gli inquirenti ritengono che il beneficio sociale del progetto sia superiore ai suoi costi, dando la prospettiva di curare una malattia per la quale la medicina moderna si rivela insufficiente. Prevenire lo sviluppo dello scompenso cardiaco nei pazienti con HCM, oltre al beneficio per i pazienti stessi, si tradurrà anche in benefici economici per il sistema sanitario e sociale