Empagliflozin i hypertrofisk kardiomyopati (EMPA-REPAIR)

Hypertrofisk kardiomyopati (HCM) er den mest almindelige genetiske sygdom i myokardiet. Konventionelt blev forekomsten af ​​denne sygdom estimeret til 1:500 personer, men den er sandsynligvis højere og udgør omkring 1:200 tilfælde. I Polen giver det 76.000 til 190.000 mennesker. HCM er asymptomatisk hos nogle mennesker. I andre er det forbundet med progressiv venstre ventrikulær diastolisk dysfunktion på grund af myokardiehypertrofi og fibrose, hvilket i sidste ende fører til systolisk dysfunktion og progressiv hjertesvigt. Både hjertesvigt med bevaret venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) og reduceret LVEF er uundgåeligt forbundet med nedsat fysisk funktion, som ofte påvirker unge, professionelt og socialt aktive individer. Et yderligere væsentligt problem hos patienter med HCM er arytmier, der fører til en øget risiko for pludselig død.

På nuværende tidspunkt er der ingen behandling tilgængelig for patienter med HCM, som kan hæmme udviklingen af ​​sygdommen. De hidtil foreslåede behandlingsmetoder, som påvirker de forskellige patogene mekanismer af hypertrofisk kardiomyopati, har vist sig at være ineffektive.

Formålet med projektet er derfor at søge en terapeutisk løsning på en sygdom, som standardmedicin endnu ikke tilbyder tilfredsstillende løsninger på.

Empagliflozin er en reversibel, potent og selektiv kompetitiv hæmmer af natrium-glucose co-transporter-2 (SGLT2). Det er hovedtransportøren, der er ansvarlig for reabsorptionen af ​​glucose fra det glomerulære filtrat til blodbanen. Dets hæmning hos personer med type 2-diabetes fører til en stigning i urinsukkerudskillelsen og et fald i dets koncentration i blodet. I undersøgelsen af ​​patienter med type 2-diabetes og høj kardiovaskulær risiko var brugen af ​​empagliflozin forbundet med et signifikant fald i dødeligheden og antallet af indlæggelser på grund af hjertesvigt. De mekanismer, der er ansvarlige for de gavnlige virkninger af empagliflozin, er ikke fuldt ud forstået. Det understreges, at virkninger, der fører til en reduktion af oxidativt stress, forbedring af diastolisk funktion, hæmning af myokardiefibrose og, hvad der er vigtigt, forbedring af myokardieenergistatus og reduktion af cardiomyocytcalciumoverbelastning, stigning af sarkoplasmatisk reticulum Ca2+ ATPase 2 (SERCA2) aktivitet, som er vigtige patofysiologiske mekanismer for HCM, hvilket fører til progressiv myokardiehypertrofi og udvikling af hjertesvigt.

Den foreslåede intervention vil være administration af empagliflozin i en standarddosis på 10 mg dagligt i en periode på 12 måneder. Patienter med diagnosticeret diabetes vil blive udelukket fra undersøgelsen. Patienter (n = 250) vil blive randomiseret på en dobbeltblind måde til empagliflozin- eller placebogruppe. Studiets primære endepunkt vil være ændringen i maksimal iltoptagelse (VO2 max) målt i en kardiopulmonal træningstest. VO2max er en objektiv indikator for fysisk ydeevne og vil blive evalueret før og efter empagliflozin- eller placebobehandling. Sekundære endepunkter vil være en ændring i den maksimale venstre ventrikulære vægtykkelse, venstre ventrikelmasse, parametre for diastolisk dysfunktion, sværhedsgraden af ​​myokardiefibrose og forbedring af dens energistatus.

Et vigtigt aspekt af undersøgelsen vil være den genetiske analyse af studiegruppen. Data fra både humane og eksperimentelle undersøgelser indikerer, at fordelene ved behandling kan være afhængige af patientens genotype. Patomekanismerne for udvikling af hjertesvigt er forskellige afhængigt af den fundne mutation, og prognosen for patienter er den værste i tilfælde af HCM-fænokopier såvel som hos patienter med patogene varianter i sarkomere gener. Det er derfor berettiget at undersøge den genetiske profil af den population, der undersøges. Til dette formål er næste generations sekventering (NGS) med hel exome sekventering (WES) planlagt. Dette vil detektere både kendte og ukendte varianter i de gener, der er ansvarlige for at udvikle HCM. Derudover antog efterforskerne, at de gavnlige hjerteeffekter af empagliflozin kan være afhængige af gener involveret i patofysiologien af ​​diabetes, og en separat forskningsopgave med deltagelse af en udenlandsk partner (University of Eastern Finland) blev afsat til dette spørgsmål.

Efterforskerne mener, at den sociale fordel ved projektet er større end omkostningerne, hvilket giver mulighed for at behandle en sygdom, som moderne medicin viser sig at være utilstrækkelig til. Forebyggelse af udvikling af hjertesvigt blandt patienter med HCM vil ud over gavn for patienterne selv også udmønte sig i økonomiske fordele for sundhedsvæsenet og de sociale systemer