Empagliflozine dans la cardiomyopathie hypertrophique (EMPA-REPAIR)

La cardiomyopathie hypertrophique (CMH) est la maladie génétique du myocarde la plus fréquente. Classiquement, l'incidence de cette maladie était estimée à 1 : 500 personnes, mais elle est probablement plus élevée et s'élève à environ 1 : 200 cas. En Pologne, cela donne 76 000 à 190 000 personnes. HCM est asymptomatique chez certaines personnes. Dans d'autres, il est associé à une dysfonction diastolique ventriculaire gauche progressive due à une hypertrophie et à une fibrose myocardiques, conduisant éventuellement à une dysfonction systolique et à une insuffisance cardiaque progressive. L'insuffisance cardiaque avec fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) préservée et la FEVG réduite sont inévitablement associées à une fonction physique altérée, affectant souvent les personnes jeunes, professionnellement et socialement actives. Un autre problème important chez les patients atteints de CMH est les arythmies entraînant un risque accru de mort subite.

À l'heure actuelle, pour les patients atteints de CMH, il n'existe aucun traitement disponible qui pourrait inhiber la progression de la maladie. Les méthodes de traitement proposées jusqu'à présent, affectant les différents mécanismes pathogéniques de la cardiomyopathie hypertrophique, se sont révélées inefficaces.

L'objectif du projet est donc de rechercher une solution thérapeutique à une maladie pour laquelle la médecine standard n'offre pas encore de solutions satisfaisantes.

L'empagliflozine est un inhibiteur compétitif réversible, puissant et sélectif du co-transporteur sodium-glucose-2 (SGLT2). C'est le principal transporteur responsable de la réabsorption du glucose du filtrat glomérulaire dans la circulation sanguine. Son inhibition chez les personnes atteintes de diabète de type 2 entraîne une augmentation de l'excrétion urinaire de glucose et une diminution de sa concentration dans le sang. Dans l'étude menée chez des patients diabétiques de type 2 et à haut risque cardiovasculaire, l'utilisation de l'empagliflozine a été associée à une diminution significative de la mortalité et du nombre d'hospitalisations dues à une insuffisance cardiaque. Les mécanismes responsables des effets bénéfiques de l'empagliflozine ne sont pas entièrement compris. Il est souligné que les effets conduisant à une réduction du stress oxydatif, une amélioration de la fonction diastolique, une inhibition de la fibrose myocardique et, ce qui est important, une amélioration du statut énergétique myocardique et une réduction de la surcharge calcique des cardiomyocytes, une augmentation du réticulum sarcoplasmique Ca2+ ATPase 2 (SERCA2) activité, qui sont des mécanismes physiopathologiques importants de la HCM, conduisant à une hypertrophie myocardique progressive et au développement d'une insuffisance cardiaque.

L'intervention proposée consistera en l'administration d'empagliflozine à une dose standard de 10 mg par jour pendant une période de 12 mois. Les patients atteints de diabète diagnostiqué seront exclus de l'étude. Les patients (n = 250) seront randomisés en double aveugle dans le groupe empagliflozine ou placebo. Le critère d'évaluation principal de l'étude sera la modification de la consommation maximale d'oxygène (VO2 max) mesurée lors d'un test d'effort cardiopulmonaire. La VO2max est un indicateur objectif des performances physiques et sera évaluée avant et après un traitement par empagliflozine ou placebo. Les critères d'évaluation secondaires seront une modification de l'épaisseur maximale de la paroi ventriculaire gauche, de la masse ventriculaire gauche, des paramètres de la dysfonction diastolique, de la sévérité de la fibrose myocardique et de l'amélioration de son statut énergétique.

Un aspect important de l'étude sera l'analyse génétique du groupe d'étude. Les données des études humaines et expérimentales indiquent que les avantages du traitement peuvent dépendre du génotype du patient. Les mécanismes pathogéniques du développement de l'insuffisance cardiaque diffèrent selon la mutation trouvée et le pronostic des patients est le pire dans le cas des phénocopies HCM ainsi que chez les patients porteurs de variantes pathogènes des gènes sarcomériques. Il est donc justifié d'examiner le profil génétique de la population étudiée. A cet effet, un séquençage de nouvelle génération (NGS) avec séquençage de l'exome entier (WES) est prévu. Cela détectera à la fois les variantes connues et inconnues dans les gènes responsables du développement de la HCM. De plus, les chercheurs ont émis l'hypothèse que les effets cardiaques bénéfiques de l'empagliflozine pourraient dépendre de gènes impliqués dans la physiopathologie du diabète, et une tâche de recherche distincte avec la participation d'un partenaire étranger (l'Université de Finlande orientale) a été consacrée à cette question.

Les enquêteurs estiment que le bénéfice social du projet est supérieur à ses coûts, donnant la perspective de traiter une maladie pour laquelle la médecine moderne s'avère insuffisante. La prévention du développement de l'insuffisance cardiaque chez les patients atteints de CMH, outre le bénéfice pour les patients eux-mêmes, se traduira également par des avantages économiques pour les soins de santé et les systèmes sociaux