Empagliflozin i hypertrofisk kardiomyopati (EMPA-REPAIR)

Hypertrofisk kardiomyopati (HCM) er den vanligste genetiske sykdommen i myokard. Konvensjonelt ble forekomsten av denne sykdommen estimert til 1:500 personer, men den er sannsynligvis høyere og utgjør omtrent 1:200 tilfeller. I Polen gir dette 76.000 til 190.000 mennesker. HCM er asymptomatisk hos noen mennesker. I andre er det assosiert med progressiv venstre ventrikkel diastolisk dysfunksjon på grunn av myokardhypertrofi og fibrose, som til slutt fører til systolisk dysfunksjon og progressiv hjertesvikt. Både hjertesvikt med bevart venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) og redusert LVEF er uunngåelig assosiert med nedsatt fysisk funksjon, som ofte rammer unge, profesjonelt og sosialt aktive individer. Et ytterligere betydelig problem hos pasienter med HCM er arytmier som fører til økt risiko for plutselig død.

For øyeblikket er det ingen behandling tilgjengelig for pasienter med HCM, noe som kan hemme utviklingen av sykdommen. Behandlingsmetodene som er foreslått så langt, som påvirker de forskjellige patogene mekanismene for hypertrofisk kardiomyopati, har vist seg å være ineffektive.

Målet med prosjektet er derfor å søke en terapeutisk løsning for en sykdom som standardmedisin ennå ikke tilbyr tilfredsstillende løsninger for.

Empagliflozin er en reversibel, potent og selektiv konkurrerende hemmer av natrium-glukose co-transporter-2 (SGLT2). Det er hovedtransportøren som er ansvarlig for reabsorpsjon av glukose fra det glomerulære filtratet til blodet. Dens hemming hos personer med type 2-diabetes fører til en økning i glukoseutskillelsen i urinen og en reduksjon i konsentrasjonen i blodet. I studien med pasienter med type 2-diabetes og høy kardiovaskulær risiko var bruk av empagliflozin assosiert med en signifikant reduksjon i dødelighet og antall sykehusinnleggelser på grunn av hjertesvikt. Mekanismene som er ansvarlige for gunstige effekter av empagliflozin er ikke fullt ut forstått. Det understrekes at effekter som fører til reduksjon av oksidativt stress, forbedring av diastolisk funksjon, hemming av myokardfibrose og, hva som er viktig, forbedring av myokardenergistatus og reduksjon av kardiomyocytt-kalsiumoverbelastning, økning av sarkoplasmatisk retikulum Ca2+ ATPase 2 (SERCA2) aktivitet, som er viktige patofysiologiske mekanismer for HCM, som fører til progressiv myokardhypertrofi og utvikling av hjertesvikt.

Den foreslåtte intervensjonen vil være administrering av empagliflozin i en standarddose på 10 mg daglig i en periode på 12 måneder. Pasienter med diagnostisert diabetes vil bli ekskludert fra studien. Pasienter (n = 250) vil bli randomisert på en dobbeltblind måte til empagliflozin- eller placebogruppe. Det primære endepunktet for studien vil være endringen i maksimalt oksygenopptak (VO2 max) målt i en kardiopulmonal treningstest. VO2max er en objektiv indikator på fysisk ytelse og vil bli evaluert før og etter behandling med empagliflozin eller placebo. Sekundære endepunkter vil være en endring i maksimal venstre ventrikkelveggtykkelse, venstre ventrikkelmasse, parametere for diastolisk dysfunksjon, alvorlighetsgrad av myokardfibrose og forbedring av energistatus.

Et viktig aspekt ved studien vil være den genetiske analysen av studiegruppen. Data fra både humane og eksperimentelle studier indikerer at fordelene med behandling kan være avhengig av pasientens genotype. Patomekanismene for utvikling av hjertesvikt er forskjellig avhengig av mutasjonen som er funnet, og prognosen til pasienter er den verste når det gjelder HCM-fenokopier, så vel som hos pasienter med patogene varianter av sarkomere gener. Det er derfor berettiget å undersøke den genetiske profilen til befolkningen som studeres. For dette formålet er neste generasjons sekvensering (NGS) med hel eksomsekvensering (WES) planlagt. Dette vil oppdage både kjente og ukjente varianter i genene som er ansvarlige for utvikling av HCM. I tillegg antok etterforskerne at de gunstige hjerteeffektene av empagliflozin kan være avhengige av gener involvert i patofysiologien til diabetes, og en egen forskningsoppgave med deltakelse av en utenlandsk partner (University of Eastern Finland) ble viet til denne problemstillingen.

Etterforskerne mener at den sosiale nytten av prosjektet er større enn kostnadene, noe som gir utsikter til å behandle en sykdom som moderne medisin viser seg å være utilstrekkelig for. Å forhindre utvikling av hjertesvikt blant pasienter med HCM, bortsett fra fordelene for pasientene selv, vil også føre til økonomiske fordeler for helsevesenet og sosialsystemene