Empagliflozin bei hypertropher Kardiomyopathie (EMPA-REPAIR)

Die hypertrophe Kardiomyopathie (HCM) ist die häufigste genetische Erkrankung des Myokards. Herkömmlicherweise wurde die Inzidenz dieser Krankheit auf 1: 500 Personen geschätzt, aber sie ist wahrscheinlich höher und beläuft sich auf etwa 1: 200 Fälle. In Polen sind das 76.000 bis 190.000 Menschen. HCM ist bei manchen Menschen asymptomatisch. In anderen Fällen ist es mit fortschreitender linksventrikulärer diastolischer Dysfunktion aufgrund von Myokardhypertrophie und Fibrose verbunden, was schließlich zu systolischer Dysfunktion und fortschreitender Herzinsuffizienz führt. Sowohl Herzinsuffizienz mit erhaltener linksventrikulärer Ejektionsfraktion (LVEF) als auch reduzierter LVEF sind zwangsläufig mit einer Beeinträchtigung der körperlichen Funktion verbunden, die häufig junge, beruflich und sozial aktive Personen betrifft. Ein weiteres signifikantes Problem bei Patienten mit HCM sind Arrhythmien, die zu einem erhöhten Risiko eines plötzlichen Todes führen.

Derzeit gibt es für Patienten mit HCM keine Behandlung, die das Fortschreiten der Erkrankung hemmen könnte. Die bisher vorgeschlagenen Behandlungsmethoden, die auf die verschiedenen Pathogenesemechanismen der hypertrophen Kardiomyopathie einwirken, haben sich als unwirksam erwiesen.

Ziel des Projekts ist es daher, eine therapeutische Lösung für eine Krankheit zu finden, für die die Schulmedizin noch keine zufriedenstellenden Lösungen bietet.

Empagliflozin ist ein reversibler, potenter und selektiver kompetitiver Inhibitor des Natrium-Glucose-Cotransporters-2 (SGLT2). Es ist der Haupttransporter, der für die Rückresorption von Glukose aus dem glomerulären Filtrat in den Blutkreislauf verantwortlich ist. Seine Hemmung bei Menschen mit Typ-2-Diabetes führt zu einer Erhöhung der Glukoseausscheidung im Urin und einer Abnahme seiner Konzentration im Blut. In der Studie an Patienten mit Typ-2-Diabetes und hohem kardiovaskulärem Risiko war die Anwendung von Empagliflozin mit einem signifikanten Rückgang der Mortalität und der Zahl der Krankenhauseinweisungen aufgrund von Herzinsuffizienz verbunden. Die Mechanismen, die für die vorteilhaften Wirkungen von Empagliflozin verantwortlich sind, sind noch nicht vollständig geklärt. Es wird betont, dass Wirkungen, die zu einer Verringerung des oxidativen Stresses, einer Verbesserung der diastolischen Funktion, einer Hemmung der Myokardfibrose und, was wichtig ist, einer Verbesserung des myokardialen Energiestatus und einer Verringerung der Kardiomyozyten-Kalziumüberladung, einer Erhöhung des sarkoplasmatischen Retikulums Ca2+ ATPase 2 (SERCA2) führen. Aktivität, die wichtige pathophysiologische Mechanismen der HCM sind und zu einer fortschreitenden Myokardhypertrophie und der Entwicklung einer Herzinsuffizienz führen.

Die vorgeschlagene Intervention besteht in der Verabreichung von Empagliflozin in einer Standarddosis von 10 mg täglich über einen Zeitraum von 12 Monaten. Patienten mit diagnostiziertem Diabetes werden von der Studie ausgeschlossen. Die Patienten (n = 250) werden doppelblind in die Empagliflozin- oder die Placebo-Gruppe randomisiert. Der primäre Endpunkt der Studie wird die Veränderung der maximalen Sauerstoffaufnahme (VO2 max) sein, die in einem kardiopulmonalen Belastungstest gemessen wird. VO2max ist ein objektiver Indikator für die körperliche Leistungsfähigkeit und wird vor und nach der Behandlung mit Empagliflozin oder Placebo bewertet. Sekundäre Endpunkte sind eine Veränderung der maximalen Wanddicke des linken Ventrikels, der linksventrikulären Masse, der Parameter der diastolischen Dysfunktion, des Schweregrads der Myokardfibrose und der Verbesserung seines Energiestatus.

Ein wichtiger Aspekt der Studie wird die genetische Analyse der Studiengruppe sein. Daten aus Human- und experimentellen Studien weisen darauf hin, dass der Nutzen der Behandlung vom Genotyp des Patienten abhängen kann. Die Pathomechanismen der Herzinsuffizienzentwicklung unterscheiden sich je nach gefundener Mutation und die Prognose der Patienten ist am schlechtesten bei HCM-Phänokopien sowie bei Patienten mit pathogenen Varianten in sarkomeren Genen. Es ist daher gerechtfertigt, das genetische Profil der untersuchten Population zu untersuchen. Dazu ist Next Generation Sequencing (NGS) mit Whole Exom Sequencing (WES) geplant. Dadurch werden sowohl bekannte als auch unbekannte Varianten in den Genen nachgewiesen, die für die Entwicklung von HCM verantwortlich sind. Darüber hinaus stellten die Forscher die Hypothese auf, dass die vorteilhaften kardialen Wirkungen von Empagliflozin von Genen abhängen könnten, die an der Pathophysiologie von Diabetes beteiligt sind, und diesem Thema wurde eine separate Forschungsaufgabe mit Beteiligung eines ausländischen Partners (Universität Ostfinnland) gewidmet.

Die Ermittler glauben, dass der gesellschaftliche Nutzen des Projekts größer ist als seine Kosten, was die Aussicht auf die Behandlung einer Krankheit eröffnet, für die sich die moderne Medizin als unzureichend erweist. Die Verhinderung der Entwicklung einer Herzinsuffizienz bei Patienten mit HCM wird neben dem Nutzen für die Patienten selbst auch zu wirtschaftlichen Vorteilen für das Gesundheitswesen und die Sozialsysteme führen