Empagliflozina na Cardiomiopatia Hipertrófica (EMPA-REPAIR)

A cardiomiopatia hipertrófica (CMH) é a doença genética mais comum do miocárdio. Convencionalmente, a incidência desta doença foi estimada em 1: 500 pessoas, mas provavelmente é maior e chega a cerca de 1: 200 casos. Na Polônia, isso dá 76.000 a 190.000 pessoas. HCM é assintomático em algumas pessoas. Em outros, está associada à disfunção diastólica progressiva do ventrículo esquerdo devido à hipertrofia e fibrose miocárdica, eventualmente levando à disfunção sistólica e insuficiência cardíaca progressiva. Tanto a insuficiência cardíaca com fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) preservada quanto a FEVE reduzida estão inevitavelmente associadas ao comprometimento da função física, afetando frequentemente indivíduos jovens, profissionais e socialmente ativos. Um problema significativo adicional em pacientes com CMH são as arritmias que levam a um risco aumentado de morte súbita.

Atualmente, para pacientes com CMH, não há tratamento disponível, o que poderia inibir a progressão da doença. Os métodos de tratamento propostos até agora, afetando os vários mecanismos patogênicos da cardiomiopatia hipertrófica, mostraram-se ineficazes.

O objetivo do projeto é, portanto, buscar uma solução terapêutica para uma doença para a qual a medicina padrão ainda não oferece soluções satisfatórias.

A empagliflozina é um inibidor competitivo reversível, potente e seletivo do cotransportador de sódio-glicose-2 (SGLT2). É o principal transportador responsável pela reabsorção de glicose do filtrado glomerular para a corrente sanguínea. A sua inibição em pessoas com diabetes tipo 2 leva a um aumento da excreção urinária de glucose e a uma diminuição da sua concentração no sangue. No estudo em pacientes com diabetes tipo 2 e alto risco cardiovascular, o uso de empagliflozina foi associado a uma diminuição significativa na mortalidade e no número de hospitalizações por insuficiência cardíaca. Os mecanismos responsáveis ​​pelos efeitos benéficos da empagliflozina não são totalmente compreendidos. Sublinha-se que efeitos que conduzem a uma redução do stress oxidativo, melhoria da função diastólica, inibição da fibrose miocárdica e, o que é importante, melhoria do estado energético do miocárdio e redução da sobrecarga de cálcio dos cardiomiócitos, aumento do retículo sarcoplasmático Ca2+ ATPase 2 (SERCA2) atividade, que são mecanismos fisiopatológicos importantes da CMH, levando à hipertrofia miocárdica progressiva e ao desenvolvimento de insuficiência cardíaca.

A intervenção proposta será a administração de empagliflozina na dose padrão de 10 mg ao dia por um período de 12 meses. Pacientes com diagnóstico de diabetes serão excluídos do estudo. Os pacientes (n = 250) serão randomizados de forma duplo-cega para empagliflozina ou grupo placebo. O endpoint primário do estudo será a mudança no consumo máximo de oxigênio (VO2 máx) medido em um teste de exercício cardiopulmonar. O VO2max é um indicador objetivo do desempenho físico e será avaliado antes e após o tratamento com empagliflozina ou placebo. Os endpoints secundários serão uma alteração na espessura máxima da parede ventricular esquerda, massa ventricular esquerda, parâmetros de disfunção diastólica, gravidade da fibrose miocárdica e melhoria do seu estado energético.

Um aspecto importante do estudo será a análise genética do grupo de estudo. Dados em estudos humanos e experimentais indicam que os benefícios do tratamento podem depender do genótipo do paciente. Os patomecanismos do desenvolvimento da insuficiência cardíaca diferem dependendo da mutação encontrada e o prognóstico dos pacientes é o pior no caso de fenocópias de CMH, bem como em pacientes com variantes patogênicas em genes sarcoméricos. Justifica-se, portanto, examinar o perfil genético da população em estudo. Para isso, planeja-se o sequenciamento de próxima geração (NGS) com sequenciamento completo do exoma (WES). Isso detectará variantes conhecidas e desconhecidas nos genes responsáveis ​​pelo desenvolvimento de HCM. Além disso, os pesquisadores levantaram a hipótese de que os efeitos cardíacos benéficos da empagliflozina podem depender de genes envolvidos na fisiopatologia do diabetes, e uma tarefa de pesquisa separada com a participação de um parceiro estrangeiro (University of Eastern Finland) foi dedicada a essa questão.

Os pesquisadores acreditam que o benefício social do projeto supera seus custos, dando a perspectiva de tratar uma doença para a qual a medicina moderna se mostra insuficiente. A prevenção do desenvolvimento de insuficiência cardíaca em doentes com CMH, para além do benefício para os próprios doentes, traduzir-se-á também em benefícios económicos para os cuidados de saúde e para os sistemas sociais