Empagliflozina en la miocardiopatía hipertrófica (EMPA-REPAIR)

La miocardiopatía hipertrófica (MCH) es la enfermedad genética más frecuente del miocardio. Convencionalmente, la incidencia de esta enfermedad se estimaba en 1: 500 personas, pero probablemente sea mayor y ascienda a alrededor de 1: 200 casos. En Polonia, esto da de 76.000 a 190.000 personas. La MCH es asintomática en algunas personas. En otros, se asocia con disfunción diastólica progresiva del ventrículo izquierdo debido a hipertrofia y fibrosis del miocardio, lo que eventualmente conduce a disfunción sistólica e insuficiencia cardíaca progresiva. Tanto la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) preservada como la FEVI reducida están inevitablemente asociadas con una función física deteriorada, que a menudo afecta a personas jóvenes, profesional y socialmente activas. Un problema significativo adicional en pacientes con MCH son las arritmias que conducen a un mayor riesgo de muerte súbita.

En la actualidad, para los pacientes con MCH no existe un tratamiento disponible que pueda inhibir la progresión de la enfermedad. Los métodos de tratamiento propuestos hasta ahora, que afectan a los diversos mecanismos patogénicos de la miocardiopatía hipertrófica, han demostrado ser ineficaces.

El objetivo del proyecto es, por tanto, buscar una solución terapéutica a una enfermedad para la que la medicina convencional aún no ofrece soluciones satisfactorias.

La empagliflozina es un inhibidor competitivo reversible, potente y selectivo del cotransportador de sodio-glucosa-2 (SGLT2). Es el principal transportador responsable de la reabsorción de glucosa del filtrado glomerular al torrente sanguíneo. Su inhibición en personas con diabetes tipo 2 provoca un aumento de la excreción urinaria de glucosa y una disminución de su concentración en sangre. En el estudio en pacientes con diabetes tipo 2 y alto riesgo cardiovascular, el uso de empagliflozina se asoció con una disminución significativa de la mortalidad y del número de hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca. Los mecanismos responsables de los efectos beneficiosos de la empagliflozina no se conocen por completo. Se subrayan los efectos que conducen a una reducción del estrés oxidativo, mejora de la función diastólica, inhibición de la fibrosis miocárdica y, lo que es importante, mejora del estado energético del miocardio y reducción de la sobrecarga de calcio de los cardiomiocitos, aumento del retículo sarcoplásmico Ca2+ ATPasa 2 (SERCA2) actividad, que son mecanismos fisiopatológicos importantes de la MCH, que conducen a la hipertrofia miocárdica progresiva y al desarrollo de insuficiencia cardíaca.

La intervención propuesta será la administración de empagliflozina a una dosis estándar de 10 mg diarios durante un período de 12 meses. Los pacientes con diabetes diagnosticada serán excluidos del estudio. Los pacientes (n = 250) se aleatorizarán de forma doble ciego al grupo de empagliflozina o placebo. El criterio principal de valoración del estudio será el cambio en el consumo máximo de oxígeno (VO2 max) medido en una prueba de ejercicio cardiopulmonar. El VO2max es un indicador objetivo del rendimiento físico y se evaluará antes y después del tratamiento con empagliflozina o placebo. Los criterios de valoración secundarios serán un cambio en el grosor máximo de la pared del ventrículo izquierdo, la masa del ventrículo izquierdo, los parámetros de disfunción diastólica, la gravedad de la fibrosis miocárdica y la mejora de su estado energético.

Un aspecto importante del estudio será el análisis genético del grupo de estudio. Los datos de estudios tanto en humanos como experimentales indican que los beneficios del tratamiento pueden depender del genotipo del paciente. Los mecanismos patogénicos del desarrollo de la insuficiencia cardiaca difieren según la mutación encontrada y el pronóstico de los pacientes es peor en el caso de fenocopias de MCH así como en pacientes con variantes patogénicas en genes sarcoméricos. Por lo tanto, se justifica examinar el perfil genético de la población en estudio. Para este propósito, se planea la secuenciación de próxima generación (NGS) con secuenciación del exoma completo (WES). Esto detectará tanto variantes conocidas como desconocidas en los genes responsables del desarrollo de la MCH. Además, los investigadores plantearon la hipótesis de que los efectos cardíacos beneficiosos de la empagliflozina pueden depender de los genes implicados en la fisiopatología de la diabetes, y se dedicó a este tema una tarea de investigación independiente con la participación de un socio extranjero (Universidad del Este de Finlandia).

Los investigadores creen que el beneficio social del proyecto es mayor que sus costos, lo que abre la perspectiva de tratar una enfermedad para la cual la medicina moderna resulta insuficiente. Prevenir el desarrollo de insuficiencia cardiaca en pacientes con MCH, además del beneficio para los propios pacientes, se traducirá también en beneficios económicos para el sistema sanitario y social