Empagliflozine bij hypertrofische cardiomyopathie (EMPA-REPAIR)

Hypertrofische cardiomyopathie (HCM) is de meest voorkomende erfelijke ziekte van het myocardium. Conventioneel werd de incidentie van deze ziekte geschat op 1: 500 mensen, maar waarschijnlijk is het hoger en bedraagt ​​het ongeveer 1: 200 gevallen. In Polen levert dat 76.000 tot 190.000 mensen op. HCM is bij sommige mensen asymptomatisch. In andere gevallen wordt het geassocieerd met progressieve linkerventrikeldiastolische disfunctie als gevolg van myocardiale hypertrofie en fibrose, wat uiteindelijk leidt tot systolische disfunctie en progressief hartfalen. Zowel hartfalen met behouden linkerventrikelejectiefractie (LVEF) als verminderde LVEF zijn onvermijdelijk geassocieerd met een verminderde fysieke functie, die vaak jonge, professionele en sociaal actieve personen treft. Een bijkomend significant probleem bij patiënten met HCM zijn aritmieën die leiden tot een verhoogd risico op plotseling overlijden.

Op dit moment is er voor patiënten met HCM geen behandeling beschikbaar die de progressie van de ziekte zou kunnen remmen. De tot nu toe voorgestelde behandelingsmethoden, die de verschillende pathogene mechanismen van hypertrofische cardiomyopathie beïnvloeden, zijn niet effectief gebleken.

Het doel van het project is dan ook het zoeken naar een therapeutische oplossing voor een ziekte waarvoor de reguliere geneeskunde nog geen bevredigende oplossing biedt.

Empagliflozine is een reversibele, krachtige en selectieve competitieve remmer van sodium-glucose co-transporter-2 (SGLT2). Het is de belangrijkste transporteur die verantwoordelijk is voor de reabsorptie van glucose uit het glomerulaire filtraat in de bloedbaan. De remming ervan bij mensen met diabetes type 2 leidt tot een toename van de uitscheiding van glucose via de urine en een afname van de concentratie in het bloed. In de studie bij patiënten met diabetes type 2 en een hoog cardiovasculair risico, werd het gebruik van empagliflozine in verband gebracht met een significante afname van de mortaliteit en het aantal ziekenhuisopnames als gevolg van hartfalen. De mechanismen die verantwoordelijk zijn voor gunstige effecten van empagliflozine worden niet volledig begrepen. Er wordt onderstreept dat effecten die leiden tot een vermindering van oxidatieve stress, verbetering van de diastolische functie, remming van myocardiale fibrose en, wat belangrijk is, verbetering van de energiestatus van het myocard en vermindering van cardiomyocytencalciumoverbelasting, toename van sarcoplasmatisch reticulum Ca2+ATPase 2 (SERCA2) activiteit, die belangrijke pathofysiologische mechanismen van HCM zijn, leidend tot progressieve myocardiale hypertrofie en de ontwikkeling van hartfalen.

De voorgestelde interventie bestaat uit toediening van empagliflozine in een standaarddosis van 10 mg per dag gedurende een periode van 12 maanden. Patiënten met gediagnosticeerde diabetes zullen van de studie worden uitgesloten. Patiënten (n = 250) worden dubbelblind gerandomiseerd naar de empagliflozine- of placebogroep. Het primaire eindpunt van de studie zal de verandering zijn in de maximale zuurstofopname (VO2 max) gemeten in een cardiopulmonale inspanningstest. VO2max is een objectieve indicator van fysieke prestaties en zal worden geëvalueerd voor en na behandeling met empagliflozine of placebo. Secundaire eindpunten zijn een verandering in de maximale linkerventrikelwanddikte, linkerventrikelmassa, parameters van diastolische disfunctie, ernst van myocardfibrose en verbetering van de energiestatus.

Een belangrijk aspect van het onderzoek zal de genetische analyse van de onderzoeksgroep zijn. Gegevens in zowel menselijke als experimentele studies geven aan dat de voordelen van de behandeling afhankelijk kunnen zijn van het genotype van de patiënt. De pathomechanismen van de ontwikkeling van hartfalen verschillen afhankelijk van de gevonden mutatie en de prognose van patiënten is het slechtst in het geval van HCM-fenokopieën, evenals bij patiënten met pathogene varianten in sarcomerische genen. Het is daarom gerechtvaardigd om het genetische profiel van de onderzochte populatie te onderzoeken. Hiervoor is next generation sequencing (NGS) met whole exome sequencing (WES) gepland. Dit zal zowel bekende als onbekende varianten detecteren in de genen die verantwoordelijk zijn voor het ontwikkelen van HCM. Bovendien veronderstelden de onderzoekers dat de gunstige cardiale effecten van empagliflozine mogelijk afhankelijk zijn van genen die betrokken zijn bij de pathofysiologie van diabetes, en een aparte onderzoekstaak met de deelname van een buitenlandse partner (Universiteit van Oost-Finland) was aan deze kwestie gewijd.

De onderzoekers zijn van mening dat de maatschappelijke baten van het project groter zijn dan de kosten, waardoor uitzicht wordt geboden op de behandeling van een ziekte waarvoor de moderne geneeskunde onvoldoende blijkt te zijn. Het voorkomen van de ontwikkeling van hartfalen bij patiënten met HCM zal zich naast het voordeel voor de patiënt zelf ook vertalen in economische voordelen voor de gezondheidszorg en de sociale systemen