Empagliflozyna w kardiomiopatii przerostowej (EMPA-REPAIR)

Kardiomiopatia przerostowa (HCM) jest najczęstszą chorobą genetyczną mięśnia sercowego. Umownie zapadalność na tę chorobę oceniano na 1:500 osób, ale prawdopodobnie jest ona wyższa i wynosi około 1:200 przypadków. W Polsce daje to od 76 do 190 tys. osób. HCM u niektórych osób przebiega bezobjawowo. W innych jest to związane z postępującą dysfunkcją rozkurczową lewej komory spowodowaną przerostem i zwłóknieniem mięśnia sercowego, co ostatecznie prowadzi do dysfunkcji skurczowej i postępującej niewydolności serca. Zarówno niewydolność serca z zachowaną frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF), jak i obniżoną LVEF nieuchronnie wiąże się z upośledzeniem sprawności fizycznej, często dotykając osoby młode, aktywne zawodowo i społecznie. Dodatkowym istotnym problemem u pacjentów z HCM są zaburzenia rytmu serca, które zwiększają ryzyko nagłego zgonu.

Obecnie dla pacjentów z HCM nie ma dostępnego leczenia, które mogłoby zahamować progresję choroby. Dotychczas proponowane metody leczenia, oddziałujące na różne mechanizmy patogenetyczne kardiomiopatii przerostowej, okazały się nieskuteczne.

Celem projektu jest zatem poszukiwanie rozwiązania terapeutycznego dla choroby, dla której standardowa medycyna nie oferuje jeszcze zadowalających rozwiązań.

Empagliflozyna jest odwracalnym, silnym i selektywnym kompetycyjnym inhibitorem kotransportera sodowo-glukozowego-2 (SGLT2). Jest głównym transporterem odpowiedzialnym za reabsorpcję glukozy z przesączu kłębuszkowego do krwioobiegu. Jej zahamowanie u osób z cukrzycą typu 2 prowadzi do zwiększenia wydalania glukozy z moczem i zmniejszenia jej stężenia we krwi. W badaniu u pacjentów z cukrzycą typu 2 i dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym zastosowanie empagliflozyny wiązało się ze znacznym zmniejszeniem śmiertelności i liczby hospitalizacji z powodu niewydolności serca. Mechanizmy odpowiedzialne za korzystne działanie empagliflozyny nie są w pełni poznane. Podkreśla się, że efekty prowadzące do zmniejszenia stresu oksydacyjnego, poprawy funkcji rozkurczowej, zahamowania włóknienia mięśnia sercowego oraz, co ważne, poprawy stanu energetycznego mięśnia sercowego i zmniejszenia obciążenia kardiomiocytów wapniem, wzrostu retikulum sarkoplazmatycznego Ca2+ ATPazy 2 (SERCA2) aktywności, które są ważnymi mechanizmami patofizjologicznymi HCM, prowadzącymi do postępującego przerostu mięśnia sercowego i rozwoju niewydolności serca.

Proponowaną interwencją będzie podawanie empagliflozyny w standardowej dawce 10 mg dziennie przez okres 12 miesięcy. Pacjenci z rozpoznaną cukrzycą będą wykluczeni z badania. Pacjenci (n = 250) zostaną losowo przydzieleni metodą podwójnie ślepej próby do grupy otrzymującej empagliflozynę lub placebo. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania będzie zmiana szczytowego poboru tlenu (VO2 max) zmierzona w próbie wysiłkowej krążeniowo-oddechowej. VO2max jest obiektywnym wskaźnikiem wydolności fizycznej i będzie oceniany przed i po leczeniu empagliflozyną lub placebo. Drugorzędowymi punktami końcowymi będą zmiana maksymalnej grubości ściany lewej komory, masy lewej komory, parametrów dysfunkcji rozkurczowej, nasilenia włóknienia mięśnia sercowego oraz poprawy jego stanu energetycznego.

Ważnym aspektem badań będzie analiza genetyczna badanej grupy. Dane z badań zarówno na ludziach, jak i eksperymentalnych wskazują, że korzyści z leczenia mogą zależeć od genotypu pacjenta. Patomechanizmy rozwoju niewydolności serca różnią się w zależności od stwierdzonej mutacji, a rokowanie chorych jest najgorsze w przypadku fenokopii HCM oraz chorych z patogennymi wariantami genów sarkomerycznych. Zasadne jest zatem zbadanie profilu genetycznego badanej populacji. W tym celu planowane jest sekwencjonowanie nowej generacji (NGS) z sekwencjonowaniem całego egzomu (WES). Pozwoli to wykryć zarówno znane, jak i nieznane warianty genów odpowiedzialnych za rozwój HCM. Dodatkowo badacze postawili hipotezę, że korzystny wpływ empagliflozyny na serce może być zależny od genów zaangażowanych w patofizjologię cukrzycy i temu zagadnieniu poświęcono osobne zadanie badawcze z udziałem partnera zagranicznego (University of Eastern Finland).

Badacze uważają, że korzyść społeczna projektu jest większa niż jego koszty, dając perspektywę leczenia choroby, na którą współczesna medycyna okazuje się niewystarczająca. Zapobieganie rozwojowi niewydolności serca u pacjentów z HCM, oprócz korzyści dla samych pacjentów, przełoży się również na korzyści ekonomiczne dla służby zdrowia i systemów społecznych