비대성 심근병증에서의 엠파글리플로진 (EMPA-REPAIR)

비대성 심근병증(HCM)은 심근의 가장 흔한 유전 질환입니다. 통상적으로 이 질환의 발병률은 1:500명으로 추정되나 아마도 그보다 더 높고 약 1:200명에 달할 것이다. 폴란드에서 이것은 76,000명에서 190,000명에게 제공됩니다. HCM은 어떤 사람들에게는 무증상입니다. 다른 경우에는 심근 비대 및 섬유증으로 인한 진행성 좌심실 이완기 기능 장애와 관련되어 결국 수축기 기능 장애 및 진행성 심부전으로 이어집니다. 좌심실 박출률(LVEF)이 보존된 심부전과 LVEF 감소는 필연적으로 신체 기능 장애와 관련이 있으며, 종종 젊고 직업적 및 사회적으로 활동적인 개인에게 영향을 미칩니다. HCM 환자의 또 다른 중요한 문제는 급사의 위험을 증가시키는 부정맥입니다.

현재 HCM 환자의 경우 질병의 진행을 억제할 수 있는 치료법이 없습니다. 비대성 심근병증의 다양한 병원성 기전에 영향을 미치는 지금까지 제안된 치료 방법은 효과가 없는 것으로 입증되었습니다.

따라서 이 프로젝트의 목표는 표준 의학이 아직 만족스러운 솔루션을 제공하지 못하는 질병에 대한 치료 솔루션을 찾는 것입니다.

엠파글리플로진은 SGLT2(Sodium-glucose co-transporter-2)의 가역적이고 강력하며 선택적인 경쟁적 억제제입니다. 이것은 사구체 여과액에서 혈류로의 포도당 재흡수를 담당하는 주요 수송체입니다. 제2형 당뇨병 환자의 억제는 요중 포도당 배설을 증가시키고 혈중 농도를 감소시킵니다. 심혈관 위험이 높은 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 한 연구에서 엠파글리플로진의 사용은 심부전으로 인한 사망률 및 입원 건수의 유의한 감소와 관련이 있었다. 엠파글리플로진의 유익한 효과에 대한 메커니즘은 완전히 이해되지 않았습니다. 산화 스트레스 감소, 이완기 기능 개선, 심근 섬유증 억제, 그리고 중요한 것은 심근 에너지 상태 개선 및 심근 세포 칼슘 과부하 감소, 근형질 세망 Ca2+ ATPase 2(SERCA2) 증가로 이어지는 효과가 강조됩니다. HCM의 중요한 병태생리학적 기전인 활동은 진행성 심근 비대 및 심부전 발생을 초래합니다.

제안된 개입은 12개월 동안 매일 10mg의 표준 용량으로 엠파글리플로진을 투여하는 것입니다. 당뇨병 진단을 받은 환자는 연구에서 제외됩니다. 환자(n = 250)는 이중 맹검 방식으로 엠파글리플로진 또는 위약군에 무작위 배정됩니다. 연구의 1차 종점은 심폐 운동 테스트에서 측정된 최대 산소 섭취량(VO2 max)의 변화입니다. VO2max는 물리적 성능의 객관적인 지표이며 엠파글리플로진 또는 위약 치료 전후에 평가됩니다. 2차 종점은 최대 좌심실 벽 두께, 좌심실 질량, 이완기 기능 장애의 매개변수, 심근 섬유증의 중증도 및 에너지 상태의 개선의 변화일 것입니다.

연구의 중요한 측면은 연구 그룹의 유전자 분석이 될 것입니다. 인간 및 실험 연구의 데이터는 치료의 이점이 환자의 유전자형에 따라 달라질 수 있음을 나타냅니다. 심부전 발달의 병리 메커니즘은 발견된 돌연변이에 따라 다르며 환자의 예후는 HCM 표현형의 경우뿐만 아니라 sarcomeric 유전자의 병원성 변이가 있는 환자에서 최악입니다. 따라서 연구 대상 집단의 유전적 프로필을 조사하는 것이 타당합니다. 이를 위해 전체 엑솜 시퀀싱(WES)과 함께 차세대 시퀀싱(NGS)을 계획하고 있습니다. 이것은 HCM 발생을 담당하는 유전자에서 알려진 변이체와 알려지지 않은 변이체를 모두 감지합니다. 또한 연구자들은 엠파글리플로진의 유익한 심장 효과가 당뇨병의 병리생리학에 관련된 유전자에 의존할 수 있다는 가설을 세웠고, 이 문제에 대해 외국 파트너(University of Eastern Finland)가 참여한 별도의 연구 과제를 수행했습니다.

연구자들은 프로젝트의 사회적 이익이 비용보다 더 크다고 믿으며 현대 의학이 불충분한 것으로 판명된 질병을 치료할 수 있는 전망을 제공합니다. HCM 환자의 심부전 발병을 예방하는 것은 환자 자신의 이익 외에도 의료 및 사회 시스템에 대한 경제적 이익으로 전환될 것입니다.