Эмпаглифлозин при гипертрофической кардиомиопатии (EMPA-REPAIR)

Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) — наиболее распространенное генетическое заболевание миокарда. Условно заболеваемость этим заболеванием оценивалась в 1:500 человек, но она, вероятно, выше и составляет примерно 1:200 случаев. В Польше это дает от 76 000 до 190 000 человек. У некоторых людей ГКМП протекает бессимптомно. В других случаях это связано с прогрессирующей диастолической дисфункцией левого желудочка из-за гипертрофии и фиброза миокарда, что в конечном итоге приводит к систолической дисфункции и прогрессирующей сердечной недостаточности. Как сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ), так и сниженная ФВЛЖ неизбежно связаны с нарушением физической функции, часто поражающей молодых, профессионально и социально активных лиц. Дополнительной серьезной проблемой у пациентов с ГКМП являются аритмии, приводящие к повышенному риску внезапной смерти.

В настоящее время для пациентов с ГКМП не существует лечения, которое могло бы затормозить прогрессирование заболевания. Предложенные к настоящему времени методы лечения, воздействующие на различные патогенетические механизмы гипертрофической кардиомиопатии, оказались малоэффективными.

Таким образом, целью проекта является поиск терапевтического решения для болезни, для которой стандартная медицина еще не предлагает удовлетворительных решений.

Эмпаглифлозин является обратимым, сильнодействующим и селективным конкурентным ингибитором натрий-глюкозного котранспортера-2 (SGLT2). Это основной транспортер, отвечающий за реабсорбцию глюкозы из клубочкового фильтрата в кровоток. Его ингибирование у людей с сахарным диабетом 2 типа приводит к увеличению экскреции глюкозы с мочой и снижению ее концентрации в крови. В исследовании у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и высоким сердечно-сосудистым риском применение эмпаглифлозина ассоциировалось со значительным снижением смертности и числа госпитализаций по поводу сердечной недостаточности. Механизмы, ответственные за положительные эффекты эмпаглифлозина, до конца не изучены. Подчеркнуты эффекты, приводящие к уменьшению оксидативного стресса, улучшению диастолической функции, торможению фиброза миокарда и, что важно, улучшению энергетического статуса миокарда и снижению кальциевой перегрузки кардиомиоцитов, увеличению Са2+ АТФазы 2 саркоплазматического ретикулума (SERCA2) активности, которые являются важными патофизиологическими механизмами ГКМП, приводящими к прогрессирующей гипертрофии миокарда и развитию сердечной недостаточности.

Предлагаемое вмешательство будет заключаться в назначении эмпаглифлозина в стандартной дозе 10 мг ежедневно в течение 12 месяцев. Пациенты с диагностированным диабетом будут исключены из исследования. Пациенты (n = 250) будут рандомизированы двойным слепым методом в группу эмпаглифлозина или плацебо. Первичной конечной точкой исследования будет изменение пикового потребления кислорода (VO2 max), измеренное в кардиопульмональном нагрузочном тесте. VO2max является объективным показателем физической работоспособности и будет оцениваться до и после лечения эмпаглифлозином или плацебо. Вторичными конечными точками будут изменение максимальной толщины стенки левого желудочка, массы левого желудочка, параметров диастолической дисфункции, выраженности фиброза миокарда и улучшение его энергетического статуса.

Важным аспектом исследования будет генетический анализ исследуемой группы. Данные как человеческих, так и экспериментальных исследований показывают, что польза от лечения может зависеть от генотипа пациента. Патомеханизмы развития сердечной недостаточности различаются в зависимости от обнаруженной мутации, и прогноз больных наихудший при фенокопиях ГКМП, а также у больных с патогенными вариантами саркомерных генов. Поэтому оправдано изучение генетического профиля изучаемой популяции. С этой целью планируется секвенирование следующего поколения (NGS) с полноэкзомным секвенированием (WES). Это позволит обнаружить как известные, так и неизвестные варианты в генах, ответственных за развитие ГКМП. Кроме того, исследователи выдвинули гипотезу о том, что благоприятные кардиальные эффекты эмпаглифлозина могут зависеть от генов, вовлеченных в патофизиологию диабета, и этому вопросу была посвящена отдельная исследовательская задача с участием зарубежного партнера (Университет Восточной Финляндии).

Исследователи считают, что социальная польза от проекта превышает его затраты, давая перспективу лечения заболевания, для которого современная медицина оказывается недостаточной. Предотвращение развития сердечной недостаточности у пациентов с ГКМП, помимо пользы для самих пациентов, также принесет экономические выгоды для здравоохранения и социальных систем.