Metabolicky optimalizované, necytotoxické nízké dávky týdenního decitabinu/venetoclaxu u MDS a AML
Myeloidní malignity, mezi které patří AML (akutní myeloidní leukémie) a MDS (myelodysplatický syndrom), jsou rakoviny kostní dřeně, které vedou k selhání kostní dřeně. Kostní dřeň je místo nebo továrna v těle, kde se tvoří složky krve, jako jsou červené krvinky, krevní destičky a bílé krvinky. Při selhání kostní dřeně je schopnost kostní dřeně vytvářet tyto buňky snížena. Snížená funkce kostní dřeně je důsledkem abnormalit, které se vyvíjejí v maligních buňkách a které brání normálnímu procesu zrání, při kterém se buňky kostní dřeně vyvíjejí na červené krvinky, bílé krvinky a krevní destičky. Zhoubné buňky v kostní dřeni nejsou dobré při dozrávání, aby vytvořily složky krve, které potřebujete, zabírají místo v kostní dřeni a brání funkci zbývajících normálních buněk kostní dřeně.
DNA je chemická látka v buňkách, která uchovává informace potřebné pro buněčný růst a chování buněk. Jedním přístupem k léčbě maligních buněk je chemoterapie, která poškozuje DNA v těchto buňkách a způsobuje jejich smrt. Bohužel taková terapie má vedlejší účinky, protože léčbou mohou být ovlivněny i normální buňky.
Decitabin je schválen FDA pro léčbu MDS a AML. Venetoclax je schválen pro AML v kombinaci s azacitidinem pro pacienty s AML nebo starší 75 let nebo nezpůsobilé k chemoterapii. V této studii budou decitabin a venetoklax podávány pomocí týdenního schématu s nízkou dávkou ve snaze zlepšit účinnost snížením vedlejších účinků, které se často pozorují, když jsou tyto léky podávány ve standardním dávkování.
Přehled studie
Postavení
Intervence / Léčba
Detailní popis
Kombinace azacitidinu a venetoclaxu (Aza/Ven) je schválena FDA pro pacienty s AML > 75 a/nebo nezpůsobilé pro indukční chemoterapii. Většina pacientů užívajících standardní dávkování přípravku Aza/Ven však vyžaduje přerušení dávkování, odložení léčby a snížení dávky. Kromě toho má Aza/ven omezenou aktivitu v různých podskupinách myeloidních malignit, jako je P53 mutant MDS/AML.
Závažné cytopenie, se kterými se setkáváme u Aza/ven, jsou zvláště náročné pro pacienty se špatnou rezervou hematopoetické kostní dřeně, jako je MDS a MF (myelofibróza). Také někteří starší pacienti s komorbiditami nemohou tolerovat prodloužené cytopenie způsobené Aza/ven. Tato pilotní klinická studie vyhodnotí snášenlivost necytotoxického režimu u pacientů s myeloidními malignitami, kteří buď netolerují standardní dávkování Aza/ven, nebo o nich není známo, že by měli prospěch ze standardního dávkování.
Půjde o jednoramennou, otevřenou pilotní studii týdenního dávkování subkutánního decitabinu a venetoklaxu
Pacienti budou léčeni po dobu minimálně 12 týdnů při absenci jasných známek progresivního onemocnění. Pacientům, kteří mají jakoukoli odpověď, bude povoleno pokračovat v léčbě až do relapsu nebo progrese onemocnění. Primárním cílovým parametrem bude procento pacientů, kteří budou vyžadovat přerušení podávání z důvodu cytopenie. Sekundární koncové body budou zahrnovat hodnocení míry odezvy, závislosti na transfuzi, kvality života, míry infekcí a hospitalizací.
Decitabin se podává v dávce 0,1–0,2 mg/kg/den po dobu 1-2 dnů v týdnu. Všichni pacienti dostanou alespoň jednu dávku decitabinu každý týden. Pokud ošetřující lékař rozhodne, že pacient potřebuje rychlejší odstranění velké zátěže onemocněním, může být přidána druhá dávka. Pokud se Decitabin podává dvakrát týdně, měl by být podáván nejlépe dva po sobě jdoucí dny.
Venetoclax se podává v dávce 400 mg ústy jeden den v týdnu den před první dávkou decitabinu. Pokud pacienti užívají jiný inhibitor CYP3A4, je třeba upravit dávku podle doporučení lékárníka pro cílovou dávku venetoklaxu 400 mg.
Pokud pacient dostává dva dny decitabinu týdně, stále užívá venetoklax pouze den před první dávkou decitabinu.
Typ studie
Zápis (Odhadovaný)
Fáze
- Fáze 2
Kontakty a umístění
Studijní kontakt
- Jméno: Mendel Goldfinger, MD
- Telefonní číslo: 718-920-4826
- E-mail: mgoldfin@montefiore.org
Studijní místa
-
-
California
-
Sacramento, California, Spojené státy, 95817
- Nábor
- University of California Davis Health (UC Davis Health)
-
-
New York
-
The Bronx, New York, Spojené státy, 10467
- Nábor
- Montefiore Medical Center
-
Kontakt:
- Mendel Goldfinger, MD
- Telefonní číslo: 718-920-4257
-
White Plains, New York, Spojené státy, 10601
- Nábor
- White Plains Hospital
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Pacient musí mít diagnózu MDS (myelodysplastický syndrom), AML (akutní myeloidní leukémie) nebo MDS/MPN (myelodysplastické/myeloproliferativní novotvary) s histopatologickou diagnózou potvrzenou hematopatologickým vyšetřením
- Indikace k léčbě s potenciální citlivostí na terapii HMA (hypomethylační činidla), definovaná jako dříve publikovaný důkaz odpovědi na HMA.
- Pacienti musí být starší 18 let
- Pacienti musí mít výkonnostní stav ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≥ 3
Pacienti musí mít adekvátní funkci koncových orgánů definovanou jako.
- AST (aspartátaminotransferáza) a ALT (alanintransamináza) < 4× horní hranice normálu (ULN)
- Bilirubin ≤ 2× ULN (horní hranice normy). Pokud je zvýšený bilirubin způsoben poruchou konjugace (např. Gilbertova choroba nebo souběžná léčba) nebo hemolýzou související s onemocněním, pak přímý bilirubin ≤ 1,5× ULN.
- Vzhledem k tomu, že decitabin a venetoklax mají malý renální metabolismus a prokázaly bezpečnost i u dialyzovaných pacientů, je povolena funkce ledvin s clearance kreatininu ≥30 ml/min nebo na dialýze.18
- Subjekty musí mít schopnost porozumět a ochotu podepsat písemný dokument informovaného souhlasu a dokončit postupy související se studií.
Kritéria vyloučení:
- APL (akutní promyelocytární leukémie)
- Core binding factor AML, kteří jsou kandidáty na chemoterapii
- Předchozí léčba azacitidinem, decitabinem nebo venetoklaxem
- Žádná jiná léčba zaměřená na onemocnění, kromě hydroxymočoviny, včetně experimentální nebo experimentální farmakoterapie po dobu 14 dnů před vstupem do studie.
- V současné době těhotná nebo kojící. Ženy v plodném věku (FOCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru do 72 hodin od zahájení léčby. (POZNÁMKA: FOCBP je jakákoli biologická žena bez ohledu na sexuální nebo genderovou orientaci, která podstoupila podvázání vejcovodů nebo zůstala v celibátu dle vlastního uvážení, která nepodstoupila dokumentovanou hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii nebo měla menstruaci kdykoli v předchozích 12 měsících ( proto není přirozeně postmenopauzální déle než 12 měsíců)
Nekontrolované interkurentní onemocnění, které by mohlo omezit očekávanou délku života nebo schopnost dokončit studium, koreluje. To zahrnuje, ale není omezeno na:
- Probíhající nebo aktivní infekce. Vzhledem k tomu, že pacienti s myeloidními malignitami jsou náchylní k infekcím, pokud jsou pacienti aktivně léčeni vhodnými antibiotiky nebo antifungální terapií s klinickými známkami kontroly infekce, budou považováni za způsobilé pro studii.
- Nekontrolovaná souběžná malignita
- Městnavé srdeční selhání NYHA (New York Heart Association) třídy III/IV. Pacienti s kompenzovaným srdečním selháním jsou povoleni.
- Nestabilní angina pectoris
- Nová nebo nestabilní srdeční arytmie. Stabilní nebo kontrolované arytmie jsou povoleny
- Dekompenzovaná jaterní cirhóza (Childovo-Pughovo skóre ≥12 nebo MELD (model pro onemocnění jater v Enst-stadiu) skóre ≥21
- Psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků.
- Jakýkoli jiný předchozí nebo probíhající stav, podle názoru zkoušejícího, který by mohl nepříznivě ovlivnit bezpečnost pacienta nebo zhoršit hodnocení výsledků studie.
- WOCBP (Women of Child-Baring Potential) a muži, kteří nejsou ochotni souhlasit s používáním duálních antikoncepčních opatření (tj. hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence, kondom) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii. Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat ošetřujícího lékaře
- Sexuálně aktivní muž, který není ochoten používat kondom při jakémkoli sexuálním kontaktu se ženou ve fertilním věku, počínaje screeningovou návštěvou a pokračovat až do 4 týdnů po užití poslední dávky přípravku Decitabin/venetoclax.
- Pacienti s nekontrolovanou aktivní infekcí HIV, protože to dále zvýší riziko oportunních infekcí. Vhodné by však byli pacienti s HIV s nedetekovatelnou virovou náloží pomocí PCR (polymerázová řetězová reakce), bez oportunní infekce a na stabilním režimu antiretrovirové terapie.
- Známá alergie nebo přecitlivělost na kteroukoli složku přípravku decitabin nebo venetoklax
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: N/A
- Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Decitabin/Venetoklax (jednoramenný)
Podávání: Decitabin se rekonstituuje s 5 ml sterilní vody, aby se usnadnilo subkutánní podání.
Decitaboin se podává subkutánní injekcí.
Venetoclax se užívá jako tableta připravená pacientskou lékárnou.
Venetoclax se podává v dávce 400 mg po jednou týdně souběžně s dávkou decitabinu (povoleno +/- 1 den).
|
VeneToclax 400 mg PO ve dnech 1, 8, 15 a 22 každého cyklu (28denní cyklus)
Decitabin 0,2 mg/kg subkutánně (SQ) ve dnech 2, 9, 16, 23 (u agresivního onemocnění bude přidán decitabin ve dnech 3, 10, 17, 24)
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Procento účastníků, kteří jsou schopni pokračovat v léčbě bez přerušení dávky nebo zpoždění
Časové okno: Až 12 týdnů
|
Procento účastníků, kteří jsou schopni pokračovat v léčbě bez přerušení dávky nebo zpoždění, bylo definováno jako nutnost zpoždění nebo přerušení léčby v důsledku toxicity nebo netolerovatelnosti po dobu delší než dva týdny během 12týdenního indukčního období.
|
Až 12 týdnů
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Procento účastníků s úplnou remisí (CR) a úplná remise s neúplným hematologickým zotavením (CRI)
Časové okno: Až 3 měsíce
|
Procento účastníků s CR + CRI se vypočítá na základě současných kritérií mezinárodní pracovní skupiny (IWG).
CR je definován jako absolutní počet neutrofilů (ANC)> 1000/mikroliter (MCL), destičky> 100 000/MCL, transfúzní nezávislost červených článků a kostní dřeň s <5% výbuchy.
CRI je definována jako kostní dřeň s méně než 5% výbuchy a absolutní neutrofily ≤ 1000/MCL nebo destičky ≤ 100 000/MCL.
|
Až 3 měsíce
|
|
Přežití bez událostí (EFS)
Časové okno: Až 12 měsíců
|
EF budou definovány jako počet dní od randomizace k datu progresivního onemocnění, relapsu CR nebo CRI, selhání léčby nebo smrti z jakékoli příčiny.
|
Až 12 měsíců
|
|
Kompletní remise nebo úplná remise s částečnou hematologickou regenerací (CR+CRH)
Časové okno: 3 měsíce
|
Reakce CRH je definována jako kostní dřeň s <5% výbuchy, počet neutrofilů periferní krve> 0,5*10^3/MCL a počet destiček periferní krve> 0,5*10^5/MCl.
|
3 měsíce
|
|
Poves základní míra transfúze nezávislosti
Časové okno: Až 12 měsíců
|
Transfuzní nezávislost je definována jako období 56 dnů bez transfúze mezi první dávkou studijního léčiva a poslední dávkou studijního léčiva + 30 dnů.
Rychlost konverze pro červené krvinky (RBC) a destičky je definována jako procento účastníků, kteří jsou transfuzí po hlavě nezávislé na závislé na transfuzi.
|
Až 12 měsíců
|
|
Míra hospitalizace
Časové okno: Až 12 měsíců
|
Míra hospitalizace bude definována jako jakákoli hospitalizace pro komplikace související s myeloidní malignitou nebo léčbou.
Počáteční přijetí k diagnostice nebo zahájení terapie nebude považováno za událost.
Pro účely této studie bude míra hospitalizace definována jako procento účastníků, kteří tyto kritéria splňují.
|
Až 12 měsíců
|
|
Míra infekce vyžadující hospitalizaci
Časové okno: Až 12 měsíců
|
Míra infekce vyžadující hospitalizaci bude definována jako hospitalizovaná kvůli diagnostikované infekci nebo sepse.
Pro účely této studijní míry infekce bude shrnuto jako procento pacientů, u nichž je diagnostikováno, že mají infekci nebo sepsu.
|
Až 12 měsíců
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Spolupracovníci
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Mendel Goldfinger, MD, Montefiore Medical Center
Publikace a užitečné odkazy
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Odhadovaný)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Další relevantní podmínky MeSH
- Patologické procesy
- Novotvary
- Chronické onemocnění
- Atributy nemoci
- Novotvary podle histologického typu
- Hematologická onemocnění
- Leukémie, myeloidní
- Myelodysplastická-myeloproliferativní onemocnění
- Nemoci kostní dřeně
- Leukémie
- Patologické stavy, příznaky a symptomy
- Hemická a lymfatická onemocnění
- Leukémie, myeloidní, akutní
- Leukémie, myelomonocytární, chronická
- Myelodysplastické syndromy
- Organické chemikálie
- Heterocyklické sloučeniny, 1 kruh
- Heterocyklické sloučeniny
- Nukleové kyseliny, nukleotidy a nukleosidy
- Cytidin
- Pyrimidinové nukleosidy
- Pyrimidiny
- Aza sloučeniny
- Nukleosidy
- Ribonukleosidy
- Azacitidin
- Decitabin
- VeneToclax
Další identifikační čísla studie
- 2021-13466
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
produkt vyrobený a vyvážený z USA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .