Decitabina/Venetoclax semanal metabólicamente optimizado, no citotóxico, en dosis bajas en SMD y LMA
Las neoplasias malignas mieloides que incluyen AML (leucemia mieloide aguda) y MDS (síndrome mielodisplásico) son cánceres de la médula ósea que conducen a insuficiencia de la médula ósea. La médula ósea es el lugar o fábrica del cuerpo donde se fabrican los componentes de la sangre, como los glóbulos rojos, las plaquetas y los glóbulos blancos. En la insuficiencia de la médula ósea, se reduce la capacidad de la médula ósea para producir estas células. La disminución de la función de la médula ósea es el resultado de anomalías que se desarrollan en las células malignas que impiden el proceso de maduración normal mediante el cual las células de la médula ósea se convierten en glóbulos rojos, glóbulos blancos y plaquetas. Las células malignas en la médula ósea no maduran bien para producir los componentes de la sangre que necesita, ocupan espacio en la médula ósea e impiden la función de las células normales restantes de la médula ósea.
El ADN es una sustancia química dentro de las células que almacena la información necesaria para el crecimiento celular y el comportamiento celular. Un enfoque para tratar las células malignas es administrar quimioterapia que daña el ADN dentro de estas células y provoca su muerte. Desafortunadamente, dicha terapia tiene efectos secundarios, ya que incluso las células normales pueden verse afectadas por el tratamiento.
La decitabina está aprobada por la FDA para el tratamiento de MDS y AML. Venetoclax está aprobado para la AML en combinación con azacitidina para pacientes con AML o mayores de 75 años o no aptos para la quimioterapia. En este estudio, Decitabine y venetoclax se administrarán con un programa semanal de dosis bajas en un intento de mejorar la eficacia al disminuir los efectos secundarios que se observan a menudo cuando estos medicamentos se administran en dosis estándar.
Descripción general del estudio
Estado
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
La combinación de azacitidina y venetoclax (Aza/Ven) está aprobada por la FDA para pacientes con AML > 75 y/o no aptos para la quimioterapia de inducción. Sin embargo, la mayoría de los pacientes que reciben dosis estándar de Aza/Ven requieren interrupciones de dosis, retrasos en el tratamiento y reducciones de dosis. Además, Aza/ven tiene una actividad limitada en varios subgrupos de neoplasias malignas mieloides, como MDS/AML mutante P53.
Las citopenias severas encontradas con Aza/ven son particularmente desafiantes para pacientes con poca reserva de médula ósea hematopoyética como SMD y MF (mielofibrosis). Además, algunos pacientes ancianos con comorbilidades no pueden tolerar las citopenias prolongadas causadas por Aza/ven. Este ensayo clínico piloto evaluará la tolerabilidad de un régimen no citotóxico para pacientes con neoplasias malignas mieloides que no pueden tolerar o no se sabe que se benefician de la dosificación estándar de Aza/ven.
Este será un estudio piloto abierto de un solo grupo de dosificación semanal de decitabina subcutánea y venetoclax
Los pacientes serán tratados durante un mínimo de 12 semanas en ausencia de evidencia clara de progresión de la enfermedad. A los pacientes que tengan alguna respuesta se les permitirá continuar el tratamiento hasta la recaída o la progresión de la enfermedad. El punto final primario será el porcentaje de pacientes que requerirán interrupciones de la dosis debido a citopenias. Los criterios de valoración secundarios incluirán la evaluación de las tasas de respuesta, la dependencia de transfusiones, la calidad de vida, la tasa de infecciones y las hospitalizaciones.
La decitabina se administra a una dosis de 0,1-0,2 mg/kg/día durante 1-2 días a la semana. Todos los pacientes recibirán al menos una dosis de Decitabina cada semana. Si el médico tratante decide que el paciente necesita una reducción más rápida de la alta carga de enfermedad, se puede agregar una segunda dosis. Si Decitabine se administra dos veces por semana, se debe administrar preferentemente en dos días consecutivos.
Venetoclax se dosifica a 400 mg por vía oral un día a la semana un día antes de la primera dosis de decitabina. Si los pacientes están tomando otro inhibidor de CYP3A4, se deben realizar ajustes de dosis según lo recomendado por el farmacéutico para una dosis objetivo de venetoclax de 400 mg.
Si el paciente recibe dos días de decitabina a la semana, solo tomará venetoclax el día anterior a la primera dosis de decitabina.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Mendel Goldfinger, MD
- Número de teléfono: 718-920-4826
- Correo electrónico: mgoldfin@montefiore.org
Ubicaciones de estudio
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California
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Sacramento, California, Estados Unidos, 95817
- Reclutamiento
- University of California Davis Health (UC Davis Health)
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New York
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The Bronx, New York, Estados Unidos, 10467
- Reclutamiento
- Montefiore Medical Center
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Contacto:
- Mendel Goldfinger, MD
- Número de teléfono: 718-920-4257
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White Plains, New York, Estados Unidos, 10601
- Reclutamiento
- White Plains Hospital
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- El paciente debe tener un diagnóstico de MDS (síndrome mielodisplásico), AML (leucemia mieloide aguda) o MDS/MPN (neoplasias mielodisplásicas/mieloproliferativas) con un diagnóstico histopatológico confirmado por revisión de hematopatología
- Indicación para terapia con sensibilidad potencial a la terapia con HMA (agentes hipometilantes), definida como evidencia publicada previamente de respuesta a HMA.
- Los pacientes deben tener 18 años de edad o más.
- Los pacientes deben tener un estado funcional ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de ≥ 3
Los pacientes deben tener una función adecuada del órgano final definida como.
- AST (aspartato aminotransferasa) y ALT (alanina transaminasa) < 4 veces el límite superior de lo normal (ULN)
- Bilirrubina ≤ 2× el LSN (límite superior de la normalidad). Si la bilirrubina elevada se debe a una conjugación alterada (p. ej., enfermedad de Gilbert o medicación concomitante) o hemólisis relacionada con la enfermedad, entonces la bilirrubina directa es ≤ 1,5 veces el LSN.
- Como la decitabina y el venetoclax tienen poco metabolismo renal y tienen seguridad demostrada incluso en pacientes en diálisis, se permite la función renal con un aclaramiento de creatinina ≥30 ml/min o en diálisis18.
- Los sujetos deben tener la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito y completar los procedimientos relacionados con el estudio.
Criterio de exclusión:
- APL (leucemia promielocítica aguda)
- AML con factor de unión central que son candidatas a quimioterapia
- Tratamiento previo con azacitidina, decitabina o venetoclax
- Ninguna otra terapia dirigida a la enfermedad, excepto la hidroxiurea, incluida la terapia farmacológica experimental o de investigación durante 14 días antes del ingreso al estudio.
- Actualmente embarazada o amamantando. Las mujeres en edad fértil (FOCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 72 horas posteriores al inicio del tratamiento. (NOTA: FOCBP es cualquier mujer biológica, independientemente de su orientación sexual o de género, que se haya sometido a una ligadura de trompas o que permanezca célibe por elección, que no se haya sometido a una histerectomía u ovariectomía bilateral documentada o que haya tenido una menstruación en cualquier momento en los 12 meses anteriores ( por lo tanto, no posmenopáusica natural durante > 12 meses)
Enfermedad intercurrente no controlada que podría limitar la esperanza de vida o la capacidad para completar los correlatos de estudio. Esto incluye, pero no se limita a:
- Infección en curso o activa. Dado que los pacientes con neoplasias malignas mieloides son propensos a las infecciones, si los pacientes están siendo tratados de forma activa con los antibióticos o la terapia antifúngica apropiados con evidencia clínica de control de la infección, entonces se considerarán elegibles para el estudio.
- Neoplasia maligna concurrente no controlada
- Insuficiencia cardiaca congestiva de NYHA (New York Heart Association) clase III/IV. Se permiten pacientes con insuficiencia cardíaca compensada.
- Angina de pecho inestable
- Arritmia cardíaca nueva o inestable. Se permiten arritmias estables o controladas
- Cirrosis hepática descompensada (puntaje de Child-Pugh ≥12 o puntaje MELD (Modelo para enfermedad hepática en etapa final) ≥21
- Enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
- Cualquier otra condición previa o en curso, en opinión del investigador, que podría afectar negativamente la seguridad del paciente o perjudicar la evaluación de los resultados del estudio.
- Mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) y hombres que no están dispuestos a aceptar usar medidas anticonceptivas duales (es decir, método anticonceptivo hormonal o de barrera, abstinencia, condones) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar al médico tratante de inmediato.
- Hombre sexualmente activo que no está dispuesto a usar un condón cuando tiene contacto sexual con una mujer en edad fértil, comenzando en la visita de selección y continuando hasta 4 semanas después de tomar la última dosis de Decitabina/venetoclax.
- Pacientes con infección activa por VIH no controlada, ya que esto aumentará aún más el riesgo de infecciones oportunistas. Sin embargo, serían elegibles los pacientes con VIH con carga viral indetectable por PCR (reacción en cadena de la polimerasa), sin infección oportunista y con un régimen estable de terapia antirretroviral.
- Alergia conocida o hipersensibilidad a cualquier componente de las formulaciones de decitabina o venetoclax
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Decitabina/Venetoclax (brazo único)
Administración: La decitabina se reconstituye con 5 ml de agua estéril para facilitar la administración subcutánea.
La decitaboína se administra mediante inyección subcutánea.
Venetoclax se toma en tabletas preparadas por la farmacia del paciente.
Venetoclax se administra a una dosis de 400 mg po una vez por semana junto con la dosis de Decitabina (+/- 1 día permitido).
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Venetoclax 400 mg PO en los días 1, 8, 15 y 22 de cada ciclo (ciclo de 28 días)
Decitabina 0,2 mg/kg subcutánea (SC) los días 2, 9, 16, 23 (para enfermedad agresiva se añadirá decitabina los días 3, 10, 17, 24)
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Porcentaje de participantes que pueden continuar con el tratamiento sin interrupciones de dosis o retrasos
Periodo de tiempo: Hasta 12 semanas
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El porcentaje de participantes que pueden continuar con el tratamiento sin interrupciones de dosis o demoras se definió como no tener que retrasar o interrumpir el tratamiento debido a la toxicidad o la intolerabilidad durante más de dos semanas durante el período de inducción de 12 semanas.
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Hasta 12 semanas
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Porcentaje de participantes con remisión completa (CR) y remisión completa con recuperación hematológica incompleta (CRI)
Periodo de tiempo: Hasta 3 meses
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El porcentaje de participantes con CR + CRI se calculará en función de los criterios actuales del Grupo de Trabajo Internacional (IWG).
CR se define como el recuento de neutrófilos absolutos (ANC)> 1000/microlitro (MCL), plaquetas> 100,000/MCL, independencia de la transfusión de glóbulos rojos y médula ósea con <5% de explosiones.
CRI se define como médula ósea con menos del 5% de explosiones, y neutrófilos absolutos de ≤ 1000/MCl o plaquetas ≤ 100,000/MCl.
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Hasta 3 meses
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Supervivencia sin eventos (EFS)
Periodo de tiempo: Hasta 12 meses
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EFS se definirá como el número de días desde la aleatorización hasta la fecha de enfermedad progresiva, recaída de CR o CRI, falla del tratamiento o muerte por cualquier causa.
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Hasta 12 meses
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Remisión completa o remisión completa con tasa de recuperación hematológica parcial (CR+CRH)
Periodo de tiempo: 3 meses
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Una respuesta de CRH se define como médula ósea con <5% de explosiones, recuento de neutrófilos de sangre periférica> 0.5*10^3/Mcl y recuento de plaquetas de sangre periférica> 0.5*10^5/Mcl.
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3 meses
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Tasa de independencia de transfusión posterior a la línea de base
Periodo de tiempo: Hasta 12 meses
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La independencia de la transfusión se define como un período de 56 días sin transfusión entre la primera dosis del fármaco de estudio y la última dosis de fármaco de estudio + 30 días.
La tasa de conversión de los glóbulos rojos (RBC) y las plaquetas se define como el porcentaje de participantes que son transfusiones posteriores a la base independiente de la dependencia de transfusión basal.
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Hasta 12 meses
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Tasa de hospitalización
Periodo de tiempo: Hasta 12 meses
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La tasa de hospitalización se definirá como cualquier hospitalización por complicación relacionada con la malignidad o el tratamiento mieloide.
La admisión inicial para el diagnóstico o el inicio de la terapia no se considerará un evento.
Para los propósitos de este estudio, la tasa de hospitalización se definirá como un porcentaje de participantes que cumplan con estos criterios.
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Hasta 12 meses
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Tasa de infección que requiere hospitalización
Periodo de tiempo: Hasta 12 meses
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La tasa de infección que requiere hospitalización se definirá como hospitalizada debido a una infección diagnosticada o sepsis.
Para los propósitos de este estudio, la tasa de infección se resumirá como el porcentaje de pacientes que son diagnosticados para tener una infección o sepsis.
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Hasta 12 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Mendel Goldfinger, MD, Montefiore Medical Center
Publicaciones y enlaces útiles
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
- Procesos Patológicos
- Neoplasias
- Enfermedad crónica
- Atributos de la enfermedad
- Neoplasias por tipo histológico
- Enfermedades hematológicas
- Leucemia Mieloide
- Enfermedades mielodisplásicas-mieloproliferativas
- Enfermedades de la médula ósea
- Leucemia
- Condiciones Patológicas, Signos y Síntomas
- Enfermedades hemic y linfáticas
- Leucemia Mieloide Aguda
- Leucemia Mielomonocítica Crónica
- Síndromes mielodisplásicos
- Químicos orgánicos
- Compuestos heterocíclicos, 1 anillo
- Compuestos heterocíclicos
- Ácidos nucleicos, nucleótidos y nucleósidos
- Citidina
- Nucleósidos de pirimidina
- Pirimidinas
- Compuestos AZA
- Nucleósidos
- Ribonucleósidos
- Azacitidina
- Decitabina
- venetoclax
Otros números de identificación del estudio
- 2021-13466
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
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