Decitabina/Venetoclax settimanale a basso dosaggio metabolicamente ottimizzato, non citotossico in MDS e AML
Le neoplasie mieloidi che includono AML (leucemia mieloide acuta) e MDS (sindrome mielodisplasica) sono tumori del midollo osseo che portano all'insufficienza del midollo osseo. Il midollo osseo è il luogo o la fabbrica nel corpo in cui vengono prodotti componenti del sangue come globuli rossi, piastrine e globuli bianchi. Nell'insufficienza del midollo osseo, la capacità del midollo osseo di produrre queste cellule è ridotta. La ridotta funzionalità del midollo osseo è il risultato di anomalie che si sviluppano nelle cellule maligne che impediscono il normale processo di maturazione mediante il quale le cellule del midollo osseo si trasformano in globuli rossi, globuli bianchi e piastrine. Le cellule maligne nel midollo osseo non sono in grado di maturare per produrre i componenti del sangue di cui hai bisogno, occupano spazio nel midollo osseo e impediscono la funzione delle normali cellule del midollo osseo.
Il DNA è una sostanza chimica all'interno delle cellule che memorizza le informazioni necessarie per la crescita cellulare e il comportamento cellulare. Un approccio al trattamento delle cellule maligne è quello di dare la chemioterapia che danneggia il DNA all'interno di queste cellule e provoca la loro morte. Sfortunatamente, tale terapia ha effetti collaterali, poiché anche le cellule normali possono essere colpite dal trattamento.
La decitabina è approvata dalla FDA per il trattamento di MDS e AML. Venetoclax è approvato per la LMA in combinazione con Azacitidina per i pazienti con LMA o di età superiore ai 75 anni o non idonei alla chemioterapia. In questo studio, Decitabina e venetoclax verranno somministrati utilizzando un programma settimanale a basso dosaggio nel tentativo di migliorare l'efficacia riducendo gli effetti collaterali spesso osservati quando questi farmaci vengono somministrati a dosaggio standard.
Panoramica dello studio
Stato
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
La combinazione di Azacitidina e venetoclax (Aza/Ven) è approvata dalla FDA per i pazienti con LMA > 75 e/o non idonei alla chemioterapia di induzione. Tuttavia, la maggior parte dei pazienti che ricevono la dose standard di Aza/Ven richiede interruzioni della dose, ritardi del trattamento e riduzioni della dose. Inoltre, Aza/ven ha un'attività limitata in vari sottogruppi di neoplasie mieloidi come MDS/LMA mutante P53.
Le gravi citopenie riscontrate con Aza/ven sono particolarmente impegnative per i pazienti con scarsa riserva di midollo osseo ematopoietico come MDS e MF (mielofibrosi). Anche alcuni pazienti anziani con comorbilità non possono tollerare le citopenie prolungate causate da Aza/ven. Questo studio clinico pilota valuterà la tollerabilità di un regime non citotossico per i pazienti con neoplasie mieloidi che non possono tollerare o non sono noti per trarre beneficio dal dosaggio standard di Aza/ven.
Questo sarà uno studio pilota in aperto a braccio singolo sul dosaggio settimanale di decitabina sottocutanea e venetoclax
I pazienti saranno trattati per un minimo di 12 settimane in assenza di una chiara evidenza di malattia progressiva. I pazienti che hanno una qualsiasi risposta saranno autorizzati a continuare il trattamento fino alla recidiva o alla progressione della malattia. L'endpoint primario sarà la percentuale di pazienti che richiederanno interruzioni della dose a causa di citopenie. Gli endpoint secondari includeranno la valutazione dei tassi di risposta, la dipendenza dalle trasfusioni, la qualità della vita, il tasso di infezioni e ricoveri.
La decitabina viene somministrata a una dose di 0,1-0,2 mg/kg/giorno per 1-2 giorni alla settimana. Tutti i pazienti riceveranno almeno una dose di Decitabina ogni settimana. Se il medico curante decide che il paziente ha bisogno di una rimozione più rapida dell'elevato carico di malattia, può essere aggiunta una seconda dose. Se la decitabina viene somministrata due volte alla settimana, dovrebbe essere preferibilmente somministrata per due giorni consecutivi.
Venetoclax viene dosato a 400 mg per via orale un giorno alla settimana un giorno prima della prima dose di decitabina. Se i pazienti stanno assumendo un altro inibitore del CYP3A4, è necessario apportare aggiustamenti della dose come raccomandato dal farmacista per una dose obiettivo di venetoclax di 400 mg.
Se il paziente riceve due giorni di decitabina alla settimana, continua a prendere venetoclax solo il giorno prima della prima dose di decitabina.
Tipo di studio
Iscrizione (Stimato)
Fase
- Fase 2
Contatti e Sedi
Contatto studio
- Nome: Mendel Goldfinger, MD
- Numero di telefono: 718-920-4826
- Email: mgoldfin@montefiore.org
Luoghi di studio
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California
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Sacramento, California, Stati Uniti, 95817
- Reclutamento
- University of California Davis Health (UC Davis Health)
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New York
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The Bronx, New York, Stati Uniti, 10467
- Reclutamento
- Montefiore Medical Center
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Contatto:
- Mendel Goldfinger, MD
- Numero di telefono: 718-920-4257
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White Plains, New York, Stati Uniti, 10601
- Reclutamento
- White Plains Hospital
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Il paziente deve avere una diagnosi di MDS (sindrome mielodisplastica), AML (leucemia mieloide acuta) o MDS/MPN (neoplasie mielodisplastiche/mieloproliferative) con una diagnosi istopatologica confermata dalla revisione ematopatologica
- Indicazione per la terapia con potenziale sensibilità alla terapia con HMA (agenti ipometilanti), definita come precedente evidenza pubblicata di risposta all'HMA.
- I pazienti devono avere almeno 18 anni di età
- I pazienti devono avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≥ 3
I pazienti devono avere un'adeguata funzione dell'organo finale definita come.
- AST (aspartato aminotransferasi) e ALT (alanina transaminasi) < 4 volte il limite superiore della norma (ULN)
- Bilirubina ≤ 2 × l'ULN (limite superiore della norma). Se la bilirubina elevata è dovuta a coniugazione compromessa (ad es. malattia di Gilbert o farmaci concomitanti) o emolisi correlata alla malattia, allora bilirubina diretta ≤ 1,5 × l'ULN.
- Poiché decitabina e venetoclax hanno uno scarso metabolismo renale e hanno una comprovata sicurezza anche nei pazienti dializzati, è consentita la funzionalità renale con una clearance della creatinina ≥30 mL/min o in dialisi.18
- I soggetti devono avere la capacità di comprendere e la volontà di firmare un documento di consenso informato scritto e completare le procedure relative allo studio.
Criteri di esclusione:
- APL (leucemia promielocitica acuta)
- Core binding factor AML che sono candidati alla chemioterapia
- Precedente trattamento con azacitidina, decitabina o venetoclax
- Nessun'altra terapia mirata alla malattia, ad eccezione dell'idrossiurea, inclusa la terapia farmacologica sperimentale o sperimentale per 14 giorni prima dell'ingresso nello studio.
- Attualmente in stato di gravidanza o allattamento. Le donne in età fertile (FOCBP) devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 72 ore dall'inizio del trattamento. (NOTA: FOCBP è qualsiasi donna biologica, indipendentemente dall'orientamento sessuale o di genere, sottoposta a legatura delle tube o rimasta celibe per scelta, che non è stata sottoposta a isterectomia documentata o ovariectomia bilaterale o ha avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei 12 mesi precedenti ( quindi non naturalmente post-menopausa da > 12 mesi)
Malattia intercorrente incontrollata che potrebbe limitare l'aspettativa di vita o la capacità di completare lo studio correlato. Questo include, ma non è limitato a:
- Infezione in corso o attiva. Poiché i pazienti con neoplasie mieloidi sono soggetti a infezioni, se i pazienti vengono attivamente trattati con antibiotici appropriati o terapia antifungina con evidenza clinica di controllo delle infezioni, allora saranno considerati idonei per lo studio.
- Malignità concomitante incontrollata
- Insufficienza cardiaca congestizia di classe NYHA (New York Heart Association) III/IV. Sono ammessi pazienti con scompenso cardiaco compensato.
- Angina pectoris instabile
- Aritmia cardiaca nuova o instabile. Sono consentite aritmie stabili o controllate
- Cirrosi epatica scompensata (punteggio Child-Pugh ≥12 o punteggio MELD (Model for Enst-Stage Liver Disease) ≥21
- Malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti di studio.
- Qualsiasi altra condizione precedente o in corso, secondo l'opinione dello sperimentatore, che potrebbe influire negativamente sulla sicurezza del paziente o compromettere la valutazione dei risultati dello studio.
- WOCBP (Women of Child-Bearing Potential) e maschi che non sono disposti ad accettare di utilizzare misure contraccettive doppie (ad es. Se un soggetto di sesso femminile rimane incinta o sospetta di essere incinta durante la partecipazione a questo studio, deve informare immediatamente il medico curante
- Maschio sessualmente attivo che non è disposto a usare il preservativo durante qualsiasi contatto sessuale con una donna in età fertile, a partire dalla visita di screening e continuando fino a 4 settimane dopo l'assunzione dell'ultima dose di Decitabina/venetoclax.
- Pazienti con infezione da HIV attiva non controllata, in quanto ciò aumenterà ulteriormente il rischio di infezioni opportunistiche. Tuttavia, i pazienti con HIV con carica virale non rilevabile mediante PCR (reazione a catena della polimerasi), senza infezione opportunistica e con un regime stabile di terapia antiretrovirale sarebbero idonei.
- Allergia o ipersensibilità nota a qualsiasi componente delle formulazioni di decitabina o venetoclax
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: N / A
- Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: Decitabina/Venetoclax (braccio singolo)
Somministrazione: la decitabina viene ricostituita con 5 ml di acqua sterile per facilitare la somministrazione sottocutanea.
La decitaboina viene somministrata per iniezione sottocutanea.
Venetoclax viene assunto sotto forma di compresse preparate dalla farmacia del paziente.
Venetoclax viene somministrato alla dose di 400 mg PO una volta alla settimana in concomitanza con la dose di Decitabina (+/- 1 giorno consentito).
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Venetoclax 400 mg PO nei giorni 1, 8, 15 e 22 di ogni ciclo (ciclo di 28 giorni)
Decitabina 0,2 mg/kg sottocutanea (SQ) nei giorni 2, 9, 16, 23 (per malattia aggressiva si aggiungerà decitabina nei giorni 3, 10, 17, 24)
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Percentuale di partecipanti che sono in grado di continuare il trattamento senza interruzioni o ritardi nella dose
Lasso di tempo: Fino a 12 settimane
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La percentuale di partecipanti che sono in grado di continuare il trattamento senza interruzioni o ritardi nella dose è stata definita come non dover ritardare o interrompere il trattamento a causa di tossicità o intollerabilità per più di due settimane durante il periodo di induzione di 12 settimane.
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Fino a 12 settimane
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Percentuale di partecipanti con remissione completa (CR) e remissione completa con recupero ematologico incompleto (CRI)
Lasso di tempo: Fino a 3 mesi
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La percentuale di partecipanti con CR + CRI sarà calcolata in base agli attuali criteri del gruppo di lavoro internazionale (IWG).
CR è definito come conteggio assoluto dei neutrofili (ANC)> 1000/microlitro (MCL), piastrine> 100.000/MCL, indipendenza trasfusionale a cellule e midollo osseo con esplosioni <5%.
CRI è definito come midollo osseo con esplosioni inferiori al 5% e neutrofili assoluti di ≤ 1000/MCL o piastrine ≤ 100.000/MCL.
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Fino a 3 mesi
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Sopravvivenza libera da eventi (EFS)
Lasso di tempo: Fino a 12 mesi
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Gli EF saranno definiti come il numero di giorni dalla randomizzazione alla data della malattia progressiva, la ricaduta da CR o CRI, il fallimento del trattamento o la morte per qualsiasi causa.
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Fino a 12 mesi
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Remissione completa o remissione completa con tasso di recupero ematologico parziale (CR+CRH)
Lasso di tempo: 3 mesi
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Una risposta di CRH è definita come midollo osseo con <5% di esplosioni, conta dei neutrofili del sangue periferico> 0,5*10^3/MCl e conta delle piastrine periferiche> 0,5*10^5/MCL.
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3 mesi
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Post Baseline Transfusion Independence
Lasso di tempo: Fino a 12 mesi
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L'indipendenza trasfusionale è definita come un periodo di 56 giorni senza trasfusione tra la prima dose di farmaco in studio e l'ultima dose di farmaco di studio + 30 giorni.
Il tasso di conversione per i globuli rossi (RBC) e le piastrine è definito come percentuale di partecipanti che sono trasfusioni post-baseline indipendentemente dalla dipendenza da trasfusione basale.
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Fino a 12 mesi
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Tasso di ricovero in ospedale
Lasso di tempo: Fino a 12 mesi
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Il tasso di ricovero in ospedale sarà definito come qualsiasi ricovero in ospedale per complicanze legate alla malignità o al trattamento mieloide.
L'ammissione iniziale per la diagnosi o l'inizio della terapia non sarà considerata un evento.
Ai fini di questo studio, il tasso di ricovero in ospedale sarà definito come una percentuale di partecipanti che soddisfano questi criteri.
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Fino a 12 mesi
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Tasso di infezione che richiede l'ospedale
Lasso di tempo: Fino a 12 mesi
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Il tasso di infezione che richiede il ricovero in ospedale sarà definito come ricoverato in ospedale a causa di un'infezione diagnosticata o sepsi.
Ai fini di questo studio, il tasso di infezione sarà riassunta come percentuale di pazienti a cui viene diagnosticata l'infezione o la sepsi.
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Fino a 12 mesi
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Investigatori
- Investigatore principale: Mendel Goldfinger, MD, Montefiore Medical Center
Pubblicazioni e link utili
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Stimato)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
- Processi patologici
- Neoplasie
- Malattia cronica
- Attributi della malattia
- Neoplasie per tipo istologico
- Malattie ematologiche
- Leucemia, mieloide
- Malattie mielodisplastiche-mieloproliferative
- Malattie del midollo osseo
- Leucemia
- Condizioni patologiche, segni e sintomi
- Malattie emiche e linfatiche
- Leucemia, mieloide, acuta
- Leucemia, mielomonocitica, cronica
- Sindromi mielodisplastiche
- Prodotti chimici organici
- Composti eterociclici, 1-anello
- Composti eterociclici
- Acidi nucleici, nucleotidi e nucleosidi
- Citidina
- Nucleosidi di pirimidina
- Pirimidine
- Composti aza
- Nucleosidi
- Ribonucleosidi
- Azacitidina
- Decitabina
- Venetoclax
Altri numeri di identificazione dello studio
- 2021-13466
Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)
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