Metabolisk optimalisert, ikke-cytotoksisk lavdose ukentlig decitabin/Venetoclax ved MDS og AML
Myeloide maligniteter som inkluderer AML (akutt myeloid leukemi) og MDS (myelodysplatisk syndrom) er kreft i benmargen som fører til benmargssvikt. Benmargen er stedet eller fabrikken i kroppen hvor komponenter av blod som røde blodlegemer, blodplater og hvite celler lages. Ved benmargssvikt reduseres benmargens evne til å lage disse cellene. Den reduserte benmargsfunksjonen er et resultat av abnormiteter som utvikler seg i de ondartede cellene som forhindrer den normale modningsprosessen der benmargsceller utvikler seg til røde blodceller, hvite blodceller og blodplater. De ondartede cellene i benmargen er ikke flinke til å modnes for å lage komponentene i blodet som du trenger, de opptar plass i benmargen og hindrer funksjonen til gjenværende normale benmargsceller.
DNA er et kjemisk stoff i celler som lagrer informasjon som trengs for cellevekst og celleadferd. En tilnærming til å behandle de ondartede cellene er å gi kjemoterapi som skader DNA i disse cellene og forårsaker deres død. Dessverre har slik terapi bivirkninger, siden selv normale celler kan påvirkes av behandlingen.
Decitabine er FDA-godkjent for behandling av MDS og AML. Venetoclax er godkjent for AML i kombinasjon med Azacitidine for pasienter med AML eller er over 75 år eller uegnet for kjemoterapi. I denne studien vil Decitabine og venetoclax bli administrert ved å bruke en ukentlig lavdoseplan i et forsøk på å forbedre effekten ved å redusere bivirkningene som ofte sees når disse legemidlene gis ved standarddosering.
Studieoversikt
Status
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Kombinasjonen av Azacitidin og venetoclax (Aza/Ven) er FDA-godkjent for pasienter AML > 75 og/eller uegnet for induksjonskjemoterapi. Imidlertid krever flertallet av pasienter som får standarddosering av Aza/Ven doseavbrudd, behandlingsforsinkelser og dosereduksjoner. I tillegg har Aza/ven begrenset aktivitet i ulike undergrupper av myeloide maligniteter som P53 mutant MDS/AML.
De alvorlige cytopeniene som oppstår med Aza/ven er spesielt utfordrende for pasienter med dårlig hematopoetisk benmargsreserve som MDS og MF (myelofibrose). Også noen eldre pasienter med komorbiditeter kan ikke tolerere de langvarige cytopeniene forårsaket av Aza/ven. Denne kliniske pilotstudien vil evaluere toleransen til et ikke-cytotoksisk regime for pasienter med myeloide maligniteter som enten ikke kan tolerere eller ikke er kjent for å ha nytte av standard Aza/ven-dosering.
Dette vil være en enkeltarms, åpen pilotstudie av ukentlig dosering av subkutan decitabin og venetoklaks
Pasienter vil bli behandlet i minimum 12 uker i fravær av klare tegn på progressiv sykdom. Pasienter som har noen respons vil få lov til å fortsette behandlingen inntil tilbakefall eller progresjon av sykdommen. Primært endepunkt vil være prosentandelen av pasienter som vil trenge doseavbrudd på grunn av cytopenier. Sekundære endepunkter vil inkludere vurdering av responsrater, transfusjonsavhengighet, livskvalitet, infeksjonsrate og sykehusinnleggelser.
Decitabin gis i en dose på 0,1-0,2 mg/kg/dag i 1-2 dager per uke. Alle pasienter vil få minst én dose Decitabine hver uke. Hvis behandlende lege bestemmer at pasienten trenger raskere debulking av høy sykdomsbyrde, kan en ny dose legges til. Hvis Decitabine gis to ganger i uken, bør det fortrinnsvis gis to påfølgende dager.
Venetoclax doseres med 400 mg gjennom munnen én dag i uken om dagen før den første decitabindosen. Hvis pasienter tar en annen CYP3A4-hemmer, bør dosejusteringer gjøres som anbefalt av farmasøyten for en måldose av venetoklaks på 400 mg.
Hvis pasienten får to dager med decitabin i uken, tar de fortsatt bare venetoclax dagen før den første dosen med decitabin.
Studietype
Registrering (Antatt)
Fase
- Fase 2
Kontakter og plasseringer
Studiekontakt
- Navn: Mendel Goldfinger, MD
- Telefonnummer: 718-920-4826
- E-post: mgoldfin@montefiore.org
Studiesteder
-
-
California
-
Sacramento, California, Forente stater, 95817
- Rekruttering
- University of California Davis Health (UC Davis Health)
-
-
New York
-
The Bronx, New York, Forente stater, 10467
- Rekruttering
- Montefiore Medical Center
-
Ta kontakt med:
- Mendel Goldfinger, MD
- Telefonnummer: 718-920-4257
-
White Plains, New York, Forente stater, 10601
- Rekruttering
- White Plains Hospital
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Pasienten må ha diagnosen MDS (myelodysplastisk syndrom), AML (akutt myeloid leukemi) eller MDS/MPN (myelodysplastisk/myeloproliferative neoplasmer) med en histopatologisk diagnose bekreftet av hematopatologisk gjennomgang
- Indikasjon for behandling med potensiell følsomhet for HMA-behandling (hypometylerende midler), definert som tidligere publiserte bevis på respons på HMA.
- Pasienter må være 18 år eller eldre
- Pasienter må ha en ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ytelsesstatus på ≥ 3
Pasienter må ha adekvat endeorganfunksjon definert som.
- ASAT (aspartataminotransferase) og ALAT (alanintransaminase) < 4× øvre normalgrense (ULN)
- Bilirubin ≤ 2× ULN (øvre normalgrense). Hvis forhøyet bilirubin skyldes svekket konjugasjon (f.eks. Gilberts sykdom eller samtidig medisinering) eller sykdomsrelatert hemolyse, så direkte bilirubin ≤ 1,5× ULN.
- Siden decitabin og venetoclax har lite nyremetabolisme, og har bevist sikkerhet selv hos dialysepasienter, er nyrefunksjon med kreatininclearance ≥30 ml/min eller i dialyse tillatt.18
- Emner må ha evnen til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument og fullføre studierelaterte prosedyrer.
Ekskluderingskriterier:
- APL (akutt promyelocytisk leukemi)
- Kjernebindingsfaktor AML som er kandidater for kjemoterapi
- Tidligere behandling med azacitidin, decitabin eller venetoclax
- Ingen annen sykdomsrettet terapi, bortsett fra hydroksyurea, inkludert eksperimentell eller eksperimentell medikamentbehandling i 14 dager før studiestart.
- For tiden gravid eller ammer. Kvinner i fertil alder (FOCBP) må ha negativ serumgraviditetstest innen 72 timer fra behandlingsstart. (MERK: FOCBP er enhver biologisk kvinne, uavhengig av seksuell eller kjønnsorientering, som har gjennomgått tubal ligering, eller forblir sølibat etter eget valg, som ikke har gjennomgått en dokumentert hysterektomi eller bilateral ooforektomi eller har hatt menstruasjon noen gang i løpet av de foregående 12 månedene ( derfor ikke naturlig postmenopausal i > 12 måneder)
Ukontrollert interkurrent sykdom som kan begrense forventet levealder eller evnen til å fullføre studien korrelerer. Dette inkluderer, men er ikke begrenset til:
- Pågående eller aktiv infeksjon. Siden pasienter med myeloide maligniteter er utsatt for infeksjoner, vil pasienter som aktivt behandles med passende antibiotika eller soppdrepende terapi med kliniske bevis for infeksjonskontroll anses som kvalifisert for studien.
- Ukontrollert samtidig malignitet
- Kongestiv hjertesvikt av NYHA (New York Heart Association) klasse III/IV. Pasienter med kompensert hjertesvikt er tillatt.
- Ustabil angina pectoris
- Ny eller ustabil hjertearytmi. Stabile eller kontrollerte arytmier er tillatt
- Dekompensert levercirrhose (Child-Pugh score ≥12 eller en MELD (Model for Enst-Stage Liver Disease) score ≥21
- Psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav.
- Enhver annen tidligere eller pågående tilstand, etter etterforskerens mening, som kan påvirke pasientens sikkerhet negativt eller svekke vurderingen av studieresultater.
- WOCBP (Women of Child-Bearing Potential) og menn som ikke er villige til å gå med på å bruke doble prevensjonstiltak (dvs. hormonell eller barrieremetode for prevensjon; abstinens, kondom) før studiestart og under studiedeltakelsen. Skulle en kvinnelig forsøksperson bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, bør hun informere den behandlende legen umiddelbart
- Seksuelt aktiv mann som ikke er villig til å bruke kondom når han har seksuell kontakt med en kvinne med fruktbar potensiale, som begynner ved screeningbesøket og fortsetter til 4 uker etter inntak av siste dose Decitabine/venetoclax.
- Pasienter med ukontrollert aktiv HIV-infeksjon, da dette vil øke risikoen for opportunistiske infeksjoner ytterligere. Imidlertid vil pasienter med HIV med uoppdagbar virusmengde ved PCR (polymerasekjedereaksjon), uten opportunistisk infeksjon og på et stabilt regime med antiretroviral terapi være kvalifisert.
- Kjent allergi eller overfølsomhet overfor en hvilken som helst komponent i decitabin- eller venetoclax-formuleringer
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: N/A
- Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: Decitabin/Venetoclax (enkelarm)
Administrering: Decitabin rekonstitueres med 5 ml sterilt vann for å lette subkutan administrering.
Decitaboin gis ved subkutan injeksjon.
Venetoclax tas som en tablett tilberedt av pasientens apotek.
Venetoclax gis i en dose på 400 mg po en gang per uke samtidig med Decitabin-dosen (+/- 1 dag tillatt).
|
Venetoclax 400 mg PO på dagene 1, 8, 15 og 22 i hver syklus (28-dagers syklus)
Decitabin 0,2 mg/kg subkutant (SQ) dag 2, 9, 16, 23 (for aggressiv sykdom vil decitabin tilføyes dag 3, 10, 17, 24)
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Prosentandel av deltakerne som er i stand til å fortsette med behandlingen uten doseavbrudd eller forsinkelser
Tidsramme: Opptil 12 uker
|
Andelen deltakere som er i stand til å fortsette med behandling uten doseavbrudd eller forsinkelser, ble definert som ikke å måtte forsinke eller avbryte behandlingen på grunn av toksisitet eller intolerabilitet i mer enn to uker i løpet av 12-ukers induksjonsperiode.
|
Opptil 12 uker
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Prosentandel av deltakerne med fullstendig remisjon (CR) og fullstendig remisjon med ufullstendig hematologisk utvinning (CRI)
Tidsramme: Opptil 3 måneder
|
Prosentandel av deltakerne med CR + CRI vil bli beregnet basert på Current International Working Group (IWG) kriterier.
CR er definert som absolutt nøytrofiltelling (ANC)> 1000/mikroliter (MCL), blodplater> 100 000/MCL, Red Cell Transfusion Independence og benmarg med <5% sprengninger.
CRI er definert som benmarg med mindre enn 5% sprengninger, og absolutte nøytrofiler på ≤ 1000/MCL eller blodplater ≤ 100.000/MCL.
|
Opptil 3 måneder
|
|
Hendelsesfri overlevelse (EFS)
Tidsramme: Opptil 12 måneder
|
EFS vil bli definert som antall dager fra randomisering til datoen for progressiv sykdom, tilbakefall fra CR eller CRI, behandlingssvikt eller død fra enhver årsak.
|
Opptil 12 måneder
|
|
Fullstendig remisjon eller fullstendig remisjon med delvis hematologisk utvinningsrate (CR+CRH)
Tidsramme: 3 måneder
|
En respons fra CRH er definert som benmarg med <5% sprengninger, perifert blodnøytrofiltall> 0,5*10^3/mcl og perifert blodplatetall> 0,5*10^5/mcl.
|
3 måneder
|
|
Post Baseline Transfusion Independence Rate
Tidsramme: Opptil 12 måneder
|
Transfusjonsuavhengighet er definert som en periode på 56 dager uten transfusjon mellom første dose studiemedisin og den siste dosen av studiemedisinen + 30 dager.
Konverteringshastigheten for røde blodlegemer (RBC) og blodplater er definert som prosentandel av deltakerne som er etter baselineoverføring uavhengig av baseline transfusjonsavhengighet.
|
Opptil 12 måneder
|
|
Hospitaliseringshastighet
Tidsramme: Opptil 12 måneder
|
Sykehusinnleggelse vil bli definert som enhver sykehusinnleggelse for komplikasjoner relatert til myeloid malignitet eller behandling.
Innledende innleggelse for diagnose eller igangsetting av terapi vil ikke bli betraktet som en hendelse.
For formålene med denne studien vil sykehusinnleggelsen bli definert som en prosentandel av deltakerne som oppfyller disse kriteriene.
|
Opptil 12 måneder
|
|
Infeksjonshastighet som krever sykehusinnleggelse
Tidsramme: Opptil 12 måneder
|
Infeksjonshastighet som krever sykehusinnleggelse vil bli definert som innlagt på sykehus på grunn av en diagnostisert infeksjon eller sepsis.
For formålene med denne studie -infeksjonsraten vil bli oppsummert som prosentandelen av pasienter som får diagnosen en infeksjon eller sepsis.
|
Opptil 12 måneder
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Samarbeidspartnere
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Mendel Goldfinger, MD, Montefiore Medical Center
Publikasjoner og nyttige lenker
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Faktiske)
Studiet fullført (Antatt)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Patologiske prosesser
- Neoplasmer
- Kronisk sykdom
- Sykdomsattributter
- Neoplasmer etter histologisk type
- Hematologiske sykdommer
- Leukemi, myeloid
- Myelodysplastiske-myeloproliferative sykdommer
- Benmargssykdommer
- Leukemi
- Patologiske tilstander, tegn og symptomer
- Hemic og lymfatiske sykdommer
- Leukemi, Myeloid, Akutt
- Leukemi, myelomonocytisk, kronisk
- Myelodysplastiske syndromer
- Organiske kjemikalier
- Heterocykliske forbindelser, 1-ring
- Heterocykliske forbindelser
- Nukleinsyrer, nukleotider og nukleosider
- Cytidin
- Pyrimidin -nukleosider
- Pyrimidiner
- AZA -forbindelser
- Nukleosider
- Ribonukleosider
- Azacitidin
- Decitabin
- Venetoclax
Andre studie-ID-numre
- 2021-13466
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
produkt produsert i og eksportert fra USA
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .