Otevřená, jednodávková, paralelní skupinová studie farmakokinetiky a bezpečnosti EQ143

Kritéria pro zařazení:

Účastníci mohou být zařazeni do studie pouze tehdy, pokud jsou splněna všechna následující kritéria:

Hlavní kritéria pro zařazení: Všichni účastníci

1. Musí být ochoten zúčastnit se studie a podepsat formulář informovaného souhlasu (ICF).
2. Musí být ochoten a schopen dokončit všechny procedury a návštěvy specifické pro studium.
3. Při Screeningu je ve věku 18 až 75 let včetně.
4. Je schopen užívat a polykat perorální léky.
5. BMI 18,0 až 42,0 kg/m2
6. Vysoká pravděpodobnost souladu a dokončení studie, podle názoru zkoušejícího.

7. Musí splňovat všechny příslušné požadavky pro těhotenství a antikoncepci, a to následovně:

   1. Pokud žena:

      • Je účastnicí ve fertilním věku, která:

        • má negativní výsledek těhotenského testu v séru do 48 hodin před dnem -1;
        • Není kojení;
        • souhlasí s používáním vysoce účinných antikoncepčních opatření v průběhu studie a po dobu 12 týdnů po podání EQ143; A
        • souhlasí s tím, že nebude darovat vajíčka po stejnou dobu; NEBO

      • Je účastníkem s neplodným potenciálem, což potvrzuje splnění obou následujících kritérií:

        • Má negativní výsledek těhotenského testu v séru do 48 hodin předtím

      Den 1; A je vyšetřovatelem potvrzeno, že je z lékařského hlediska postmenopauzální podle jednoho nebo více z následujících parametrů:

      • Věk, kromě kteréhokoli z dalších zde uvedených parametrů;
      • stav menstruace (nepřítomnost menstruace ≥ 1 rok); nebo
      • Chirurgický stav (předchozí hysterektomie, bilaterální salpingektomie nebo bilaterální ooforektomie); nebo
      • Hladina FSH o Je chirurgicky sterilní a poskytuje dokumentaci výkonu (operativní zprávou nebo ultrazvukovým skenem) před podáním EQ143.

   2. Pokud muž:

      • souhlasí s používáním vysoce účinné metody antikoncepce (např. mužský kondom kromě hormonální antikoncepce) během heterosexuálního styku po celou dobu studie a po dobu 12 týdnů po podání EQ143; A
      • Souhlasí s tím, že se po stejnou dobu zdrží darování spermatu. Poznámka: Pro všechny účastníky studie musí být používání antikoncepce v souladu s místními předpisy týkajícími se metod antikoncepce pro účastníky klinických studií.

   Hlavní kritéria pro zařazení: Účastníci s poruchou jater

8. Těžká porucha funkce jater (Child-Pugh třída C podle Child-Pugh klasifikace).

   • Závažné poškození jater je potvrzeno a dokumentováno na základě alespoň jednoho z následujících: anamnéza, fyzikální vyšetření, počítačová axiální tomografie (CT), zobrazení magnetickou rezonancí (MRI) a/nebo biopsie jater.
   • Výsledky screeningových laboratorních testů na sérový bilirubin, sérový albumin, protrombinový čas a stadium jaterní encefalopatie s ascitem nebo bez něj jsou v souladu s Child-Pugh třídou C.
   • Etiologie poškození jater by měla být jedna z následujících: chronický alkoholismus, chronická virová hepatitida, nealkoholická steatohepatitida, autoimunitní hepatitida, Wilsonova choroba, deficit alfa-1 antitrypsinu, onemocnění z ukládání glykogenu, galaktosémie nebo kryptogenní.

9. Účastníci se souběžným stabilním zdravotním stavem (kromě poškození jater) mohou být zahrnuti, pokud zkoušející, klinický farmakolog a lékařský monitor posoudili individuální okolnosti účastníka, včetně všech souběžných léků, A:

   Zkoušející a lékařský dozor souhlasí s tím, že zdravotní stav účastníka nebude představovat další rizikový faktor a nebude narušovat cíle a postupy studie (např. mohou být zahrnuti účastníci s diabetem bez renálních komplikací).

10. Účastníci, kteří užívají léky nezbytné pro léčbu jejich jaterního onemocnění nebo doprovodných stavů, mohou být zahrnuti za předpokladu, že jejich terapeutický režim byl stabilní alespoň 7 dní před podáním EQ143 a neočekává se, že bude interferovat s PK EQ143.

    • Všechny souběžně podávané léky, včetně volně prodejných a rostlinných produktů, musí být před zařazením do studie a podáním EQ143 schváleny lékařským monitorem a klinickým farmakologem.

    Hlavní kritéria pro zařazení: Zdravě sladění účastníci

11. Normální funkce ledvin, definovaná jako vypočtená clearance kreatininu ≥ 45/ml/min (rovnice Cockcroft-Gault).
12. Normální funkce jater, definovaná jako celkový bilirubin ≤ 1,2 mg/dl a nesplňující žádná klasifikační kritéria Child-Pugh.
13. Zdravý, jak určil zkoušející na základě anamnézy, fyzikálního vyšetření, výsledků klinických laboratorních testů, měření vitálních funkcí a 12svodového elektrokardiogramu (EKG).
14. Odpovídající účastníkům s poruchou funkce jater v pohlaví, věku (± 10 let) a BMI (± 20 % BMI při screeningu).

Kritéria vyloučení:

Účastníci jsou ze studie vyloučeni, pokud platí některé z následujících kritérií:

Hlavní kritéria pro vyloučení: Veškerá anamnéza

1. Rodinná anamnéza prodloužení QT intervalu, synkopy, záchvatu nebo nevysvětlitelného úmrtí souvisejícího se srdcem.
2. Přítomnost nebo historie jakékoli poruchy, která může bránit úspěšnému dokončení studie.
3. Současné nebo nedávné (do 3 měsíců ode dne 1 studie) gastrointestinální onemocnění, které by mohlo ovlivnit absorpci EQ143.
4. Anamnéza zneužívání drog během 1 roku před 1. dnem.

5. Je pravidelným kuřákem (tj. kouří více než 5 cigaret denně nebo více než 10 balíčků za rok) a není ochoten zdržet se kouření 48 hodin před podáním EQ143 během závěrečné studijní návštěvy.

   Alergie a nežádoucí účinky léků

6. Anamnéza jakékoli klinicky významné lékové alergie nebo nežádoucí reakce na lék. Fyzikální a laboratorní nálezy

7. Hodnoty draslíku a/nebo hořčíku v plazmě mimo normální rozmezí.

   • Poznámka: Podle uvážení zkoušejícího mohou být tyto testy opakovány, aby se potvrdil výsledek, který je mimo normální rozsah; výsledky opakovaných testů musí být v normálních mezích, aby se potvrdila způsobilost účastníka.

8. Automatický absolutní interval QT na EKG s odečtem Fridericiovy korekce (QTcF) při screeningu > 480 ms (muži) nebo > 500 ms (ženy).

9. Má známky aktivní bakteriální, plísňové nebo virové infekce (včetně viru lidské imunodeficience [HIV] nebo SARS-CoV-2, jak je podrobně popsáno níže), což by podle posouzení ošetřujícího zkoušejícího bránilo bezpečnému zařazení.

   • Poznámka k HIV: Účastníci s pozitivním sérologickým nálezem a detekovatelným HIV jsou vyloučeni; nicméně účastníci s nedetekovatelným HIV a virovou zátěží 0 nejsou vyloučeni, pokud splňují všechna ostatní kritéria způsobilosti.

   • Poznámka týkající se SARS-CoV-2: Požadavky studie na SARS-CoV-2 jsou stanoveny institucionálními standardy (a místními/zemními předpisy, podle potřeby).

     • Podle uvážení zkoušejícího může být každý účastník, který má během screeningu pozitivní test na SARS-CoV-2 a/nebo má symptomy SARS-CoV-2, buď vyloučen ze studie, nebo může zařazení odložit, dokud nebude vyloučena aktivní infekce podle institucionálních standardů.
     • Během studie je třeba provést jakékoli testování SARS-CoV-2, jak je klinicky indikováno pro jednotlivého účastníka. Zkoušející musí zdokumentovat výsledky všech provedených testů. Jakákoli potvrzená infekce musí být zaznamenána jako AE, nebo v případě, že to klinický projev vyžaduje, musí být zaznamenána a řešena jako SAE, jak je podrobně popsáno.

10. Pozitivní nález na drogovém screeningu v moči (např. amfetaminy, barbituráty, benzodiazepiny, kokain, opiáty), kromě a) kanabinoidů nebo b) látek, které nejsou protokolárně zakázány a jsou účastníkovi legálně předepsány, a proto byly zdokumentovány jako souběžná medikace (s dalšími úvahami, jak je uvedeno níže).

    • Poznámka: U každého účastníka, který užívá jakoukoli předepsanou látku, která vyvolává pozitivní výsledek screeningu na drogy v moči, musí zkoušející vyloučit potenciální zneužívání drog. Kromě toho musí zkoušející potvrdit každého takového účastníka, že splňuje všechna další kritéria způsobilosti pro studii, aby se vyloučily jakékoli potenciální vyloučené komorbidity spojené s předepsanou látkou.

    Zakázané léčby

11. Konzumace alkoholických nápojů od 24 hodin před 1. dnem až po závěrečnou studijní návštěvu.
12. Konzumace grapefruitu nebo produktů obsahujících grapefruity od 72 hodin před 1. dnem až do poslední studijní návštěvy.
13. Darování krve do 30 dnů před 1. dnem.

14. Zapojení do další výzkumné studie jakéhokoli typu do 30 dnů před podáním EQ143.

    Hlavní kritéria pro vyloučení: Zdravotní anamnéza účastníků s jaterním poškozením

15. Důkaz o nekontrolovaném a klinicky významném onemocnění jiném než je zhoršená funkce jater (např. kardiovaskulární, gastrointestinální, cerebrovaskulární, respirační nebo renální onemocnění nebo jakákoli jiná komorbidita, která podle úsudku zkoušejícího vylučuje účast ve studii).
16. Absolvoval nebo v současné době čeká na transplantaci orgánu.
17. Nedávná anamnéza nebo přítomnost jakékoli poruchy, která může interferovat s absorpcí, distribucí, metabolismem nebo vylučováním EQ143 (kromě stavů spojených s onemocněním jater), které mohou vystavit účastníka riziku během účasti ve studii.

18. Přítomnost chirurgicky vytvořeného nebo transjugulárního intrahepatálního portálního systémového zkratu.

    Fyzikální a laboratorní nálezy

19. Důkaz těžkého hepatorenálního syndromu, jak je ukázáno vypočtenou clearance kreatininu < 40 ml/min (Cockcroft-Gaultova rovnice).

20. Nestabilní onemocnění jater, jak se projevuje některým z těchto faktorů/parametrů:

    • Spontánní bakteriální peritonitida během 3 měsíců před 1. dnem
    • Krvácení z varixů do 1 měsíce před 1. dnem
    • Těžká hyponatremie (hladina sodíku < 125 mmol/l)
    • Současné důkazy hepatocelulárního karcinomu
    • Akutní onemocnění jater způsobené infekcí nebo toxicitou léků
    • Těžká encefalopatie (3.–4. stupeň [klasifikace Child-Pugh])
    • Přítomnost těžkého ascitu nebo závažného edému, který podle posouzení zkoušejícího vylučuje účast ve studii
    • Hladina hemoglobinu < 9,0 g/dl
    • Počet krevních destiček < 30 × 109/l pro účastníky Child-Pugh třídy C
    • Celková hladina bilirubinu > 9 mg/dl
    • Relativní zvýšení protrombinového času o > 50 % během 2 týdnů před podáním EQ143
    • Pozitivní sérologické nálezy na protilátky proti povrchovému antigenu hepatitidy B (HBsAg) a/nebo viru hepatitidy C (HCV) Poznámka: Výsledky testu, které reagují na protilátky proti HCV, budou následovány testem HCV ribonukleové kyseliny (RNA) (polymerázová řetězová reakce [PCR] ). Účastníci, jejichž následný test HCV RNA (PCR) je reaktivní, budou vyloučeni.

    Zakázané léčby

21. Léky na předpis a volně prodejné (OTC), které se neužívají podle stabilního režimu 7 dní před podáním EQ143.
22. Použití jakékoli léčby známé jako silný inhibitor nebo induktor CYP3A4 během přibližně 30 dnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší, před 1. dnem, s výjimkou grapefruitu nebo produktů obsahujících grapefruity (které jsou zakázány během 72 hodin před dnem 1, jak je uvedeno výše v kritériu vyloučení č. 12).
23. Použití jakékoli léčby, o které je známo, že je citlivým substrátem CYP3A4 přibližně 4 dny (nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší) před a 4 dny (nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší) po podání EQ143.
24. Současné užívání léků, o kterých je známo, že prodlužují QTc interval.

25. Léky, které mění pH žaludku (např. inhibitory protonové pumpy) během 3 dnů před a 2 dny po podání EQ143.

    Hlavní kritéria pro vyloučení: Zdravotní anamnéza zdravých shodných účastníků

26. Jakékoli významné kardiovaskulární, jaterní, renální, respirační, gastrointestinální, endokrinní, imunologické, dermatologické, hematologické, neurologické nebo psychiatrické onemocnění.
27. Jakýkoli chirurgický nebo zdravotní stav, který může narušit absorpci, distribuci, metabolismus nebo vylučování EQ143.
28. Akutní chorobný stav (např. nevolnost, zvracení, horečka nebo průjem) během 7 dnů před 1. dnem.

29. Alkoholismus v anamnéze do 1 roku před 1. dnem nebo konzumace více než 50 g etanolu denně (12,5 cl sklenice 10° [10%] vína = 12 g; 4 cl sklenice aperitivu; 42° [42%] whisky = 17 g; 25 cl sklenice 3° [3%] piva = 7,5 g; 25 cl sklenice 6° [6%] piva = 15 g).

    Fyzikální a laboratorní nálezy

30. Jakékoli klinicky významné nálezy fyzikálního vyšetření, měření vitálních funkcí, 12svodového EKG nebo výsledky klinických laboratorních testů.

31. Pozitivní sérologické nálezy na HBsAg a/nebo HCV protilátky.

    • Poznámka: Výsledky testu, které jsou reaktivní na HCV protilátku, budou následovány testem HCV RNA (PCR). Účastníci, jejichž následný test HCV RNA (PCR) je reaktivní, budou vyloučeni.

    Zakázané léčby

32. Použití jakéhokoli léku na předpis během 30 dnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší, před podáním EQ143, kromě hormonální substituční terapie u žen po menopauze nebo léčby povolené po konzultaci s Medical Monitor.
33. Užívání jakýchkoli volně prodejných léků, včetně bylinných doplňků, během 14 dnů před 1. dnem, s výjimkou příležitostného užívání acetaminofenu (paracetamol) a vitamínů (≤ 100 % doporučené denní dávky).