Avoin, kerta-annos, rinnakkaisryhmätutkimus EQ143:n farmakokinetiikasta ja turvallisuudesta

Sisällyttämiskriteerit:

Osallistujat voidaan ottaa mukaan tutkimukseen vain, jos kaikki seuraavat kriteerit täyttyvät:

Pääkriteerit osallistumiselle: Kaikki osallistujat

1. Hänen on oltava valmis osallistumaan tutkimukseen ja allekirjoittamaan tietoinen suostumuslomake (ICF).
2. Hänen tulee olla halukas ja kyettävä suorittamaan kaikki opintokohtaiset toimenpiteet ja vierailut.
3. On 18-75-vuotias seulonnassa.
4. Pystyy ottamaan ja nielemään suun kautta otettavaa lääkettä.
5. BMI 18,0 - 42,0 kg/m2
6. Suuri todennäköisyys tutkimuksen noudattamiselle ja valmistumiselle tutkijan mielestä.

7. On täytettävä kaikki sovellettavat raskauden ja ehkäisyn vaatimukset seuraavasti:

   1. Jos nainen:

      • On hedelmällisessä iässä oleva osallistuja, joka:

        • On negatiivinen seerumin raskaustestitulos 48 tunnin sisällä ennen päivää -1;
        • Ei imetä;
        • suostuu käyttämään erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä koko tutkimuksen ajan ja 12 viikon ajan EQ143:n antamisen jälkeen; JA
        • suostuu olemaan luovuttamatta munasoluja samana ajanjaksona; TAI

      • Onko osallistuja, joka ei ole raskaana, mikä vahvistetaan täyttämällä molemmat seuraavat kriteerit:

        • On negatiivinen seerumin raskaustestitulos 48 tuntia ennen

      Päivä 1; JA on tutkija vahvistanut lääketieteellisesti postmenopausaaliseksi yhden tai useamman seuraavista parametreista:

      • Ikä muiden tässä lueteltujen parametrien lisäksi;
      • Kuukautisten tila (kuukautisten poissaolo ≥ 1 vuoden ajan); tai
      • Kirurginen tila (aiempi kohdun poisto, kahdenvälinen salpingektomia tai molemminpuolinen munanpoisto); tai
      • FSH-taso o On kirurgisesti steriili ja sisältää toimenpiteen dokumentaation (leikkausraportilla tai ultraäänellä) ennen EQ143:n antamista.

   2. Jos mies:

      • suostuu käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää (esim. miesten kondomi hormonaalisen ehkäisyn lisäksi) heteroseksuaalisen kanssakäymisen aikana koko tutkimuksen ajan ja 12 viikon ajan EQ143:n antamisen jälkeen; JA
      • Suostuu olemaan luovuttamatta siittiöitä samana ajanjaksona. Huomautus: Kaikkien tutkimukseen osallistujien ehkäisyn käytön on oltava kliinisiin tutkimuksiin osallistuvien ehkäisymenetelmiä koskevien paikallisten määräysten mukainen.

   Pääkriteerit osallistumiselle: Maksavammaiset osallistujat

8. Vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh-luokituksen mukainen Child-Pugh-luokka C).

   • Vaikea maksan vajaatoiminta vahvistetaan ja dokumentoidaan ainakin yhden seuraavista seikoista: sairaushistoria, fyysinen tutkimus, tietokoneellinen aksiaalinen tomografia (CT), magneettikuvaus (MRI) ja/tai maksabiopsia.
   • Seulontalaboratoriotestien tulokset seerumin bilirubiinin, seerumin albumiinin, protrombiiniajan ja maksaenkefalopatian vaiheen suhteen, johon liittyy tai ei ole askitesta, ovat Child-Pugh-luokan C mukaisia.
   • Maksan vajaatoiminnan etiologian tulee olla jokin seuraavista: krooninen alkoholismi, krooninen virushepatiitti, alkoholiton steatohepatiitti, autoimmuunihepatiitti, Wilsonin tauti, alfa-1-antitrypsiinin puutos, glykogeenin varastoinnin sairaudet, galaktosemia tai kryptogeeninen.

9. Osallistujat, joilla on samanaikainen stabiili sairaus (maksan vajaatoiminnan lisäksi), voidaan ottaa mukaan, jos tutkija, kliininen farmakologi ja lääketieteellinen monitori ovat tarkastelleet osallistujan yksilölliset olosuhteet, mukaan lukien kaikki samanaikaiset lääkkeet, JA:

   Tutkija ja lääketieteellinen tarkkailija sopivat, että osallistujan sairaudet eivät aiheuta ylimääräistä riskitekijää eivätkä häiritse tutkimuksen tavoitteita ja toimenpiteitä (esim. osallistujat, joilla on diabetes ilman munuaiskomplikaatioita, voivat olla mukana).

10. Osallistujat, jotka käyttävät maksatautinsa tai samanaikaisten sairauksien hoitoon välttämättömiä lääkkeitä, voidaan ottaa mukaan edellyttäen, että heidän hoito-ohjelmansa on ollut vakaa vähintään 7 päivää ennen EQ143:n antamista eikä sen odoteta häiritsevän EQ143:n PK:ta.

    • Kaikkien samanaikaisten lääkkeiden, mukaan lukien reseptivapaat ja yrttituotteet, on oltava lääkärin ja kliinisen farmakologin hyväksymiä ennen tutkimukseen ilmoittautumista ja EQ143:n antamista.

    Pääkriteerit osallistumiselle: Terveet yhteensovitetut osallistujat

11. Normaali munuaisten toiminta, määriteltynä laskennallisena kreatiniinipuhdistumana ≥ 45/ml/min (Cockcroft-Gault-yhtälö).
12. Normaali maksan toiminta, joka määritellään kokonaisbilirubiiniksi ≤ 1,2 mg/dl ja joka ei täytä mitään Child-Pugh-luokituskriteerejä.
13. Terve, jonka tutkija määrittää sairaushistorian, fyysisen tutkimuksen, kliinisen laboratoriotestin tulosten, elintoimintojen mittausten ja 12-kytkentäisen EKG:n perusteella.
14. Vastasi maksan vajaatoimintaa sairastavien osallistujien sukupuolen, iän (± 10 vuotta) ja BMI:n (± 20 % BMI:stä seulonnan aikana).

Poissulkemiskriteerit:

Osallistujat suljetaan pois tutkimuksesta, jos jokin seuraavista kriteereistä täyttyy:

Tärkeimmät poissulkemiskriteerit: kaikki sairaushistoria

1. Suvussa on esiintynyt QT-ajan pidentymistä, pyörtymistä, kohtauksia tai selittämätöntä sydämeen liittyvää kuolemaa.
2. Minkä tahansa häiriön olemassaolo tai historia, joka voi estää tutkimuksen onnistuneen loppuun saattamisen.
3. Nykyinen tai äskettäin (3 kuukauden sisällä tutkimuksen päivästä 1) maha-suolikanavan sairaus, joka voi vaikuttaa EQ143:n imeytymiseen.
4. Huumeiden väärinkäytön historia 1 vuoden sisällä ennen päivää 1.

5. Polttaa säännöllisesti (eli polttaa yli 5 savuketta päivässä tai yli 10 pussia vuodessa) eikä ole halukas pidättäytymään tupakoinnista 48 tuntia ennen EQ143:n antamista viimeiseen tutkimuskäyntiin asti.

   Allergiat ja lääkkeiden haittavaikutukset

6. Aiemmin kliinisesti merkittävä lääkeaineallergia tai haittavaikutus. Fyysiset ja laboratoriolöydöt

7. Plasman kalium- ja/tai magnesiumarvot normaalin alueen ulkopuolella.

   • Huomautus: Tutkijan harkinnan mukaan nämä testit voidaan toistaa normaalin alueen ulkopuolella olevan tuloksen vahvistamiseksi; uusintatestien tulosten on oltava normaaleissa rajoissa osallistujan kelpoisuuden vahvistamiseksi.

8. Automaattinen EKG:n absoluuttinen QT-aika Friderician korjauslukemalla (QTcF) seulonnassa > 480 ms (miehet) tai > 500 ms (naiset).

9. Sillä on näyttöä aktiivisesta bakteeri-, sieni- tai virusinfektiosta (mukaan lukien ihmisen immuunikatovirus [HIV] tai SARS-CoV-2, kuten alla on kuvattu), mikä estäisi turvallisen rekisteröinnin hoitavan tutkijan arvioiden mukaan.

   • Huomautus koskien HIV:tä: Osallistujat, joilla on positiivinen serologinen löydös ja havaittava HIV, suljetaan pois. Osallistujia, joilla on havaitsematon HIV ja joiden viruskuorma on 0, ei kuitenkaan suljeta pois, jos ne täyttävät kaikki muut kelpoisuusehdot.

   • Huomautus koskien SARS-CoV-2:ta: Tutkimuksen SARS-CoV-2 vaatimukset määräytyvät laitosstandardien (ja soveltuvin osin paikallisten/maan määräysten) mukaan.

     • Tutkijan harkinnan mukaan jokainen osallistuja, joka antaa positiivisen SARS-CoV-2-testin ja/tai on oireellinen seulonnan aikana, voidaan joko sulkea pois tutkimuksesta tai lykätä ilmoittautumista, kunnes aktiivinen infektio on suljettu pois laitoksen standardien mukaisesti.
     • Tutkimuksen aikana kaikki SARS-CoV-2-testit on suoritettava yksittäisen osallistujan kliinisten aiheiden mukaisesti. Tutkijan on dokumentoitava kaikkien suoritettujen testien tulokset. Kaikki vahvistetut infektiot on kirjattava AE:ksi tai, jos kliiniset ilmenemismuodot sen edellyttävät, kirjataan ja käsitellään SAE-tapauksina yksityiskohtaisesti.

10. Positiivinen löydös virtsan huumeseulonnassa (esim. amfetamiinit, barbituraatit, bentsodiatsepiinit, kokaiini, opiaatit), paitsi a) kannabinoidit tai b) aineet, jotka eivät ole protokollan mukaan kiellettyjä ja jotka on laillisesti määrätty osallistujalle ja jotka on siksi dokumentoitu samanaikaisiksi lääkkeiksi (ja muita huomioita, kuten alla on mainittu).

    • Huomautus: Tutkijan on suljettava pois mahdollinen huumeiden väärinkäyttö jokaiselle osallistujalle, joka käyttää mitä tahansa määrättyä ainetta, joka laukaisee positiivisen virtsan lääketutkimuksen tuloksen. Lisäksi tutkijan on vahvistettava, että jokainen tällainen osallistuja täyttää kaikki muut tutkimuksen kelpoisuuskriteerit, jotta voidaan sulkea pois määrättyyn aineeseen liittyvät mahdolliset poissuljetut rinnakkaissairaudet.

    Kielletyt hoidot

11. Alkoholijuomien kulutus 24 tuntia ennen päivää 1 viimeiseen opintokäyntiin.
12. Greipin tai greippiä sisältävien tuotteiden kulutus 72 tuntia ennen päivää 1 viimeiseen opintokäyntiin asti.
13. Verenluovutus 30 päivän sisällä ennen päivää 1.

14. Osallistuminen muuhun minkä tahansa tyyppiseen tutkimukseen 30 päivän sisällä ennen EQ143:n antamista.

    Tärkeimmät poissulkemiskriteerit: Maksavammaisten osallistujien sairaushistoria

15. Näyttö kontrolloimattomasta ja kliinisesti merkittävästä muusta sairaudesta kuin maksan vajaatoiminnasta (esim. sydän- ja verisuoni-, maha-suoli-, aivo-verisuoni-, hengitystie- tai munuaissairaus tai mikä tahansa muu samanaikainen sairaus, joka tutkijan arvion mukaan estää osallistumisen tutkimukseen).
16. Hän on saanut tai odottaa parhaillaan elinsiirtoa.
17. Äskettäinen historia tai jokin häiriö, joka saattaa häiritä EQ143:n imeytymistä, jakautumista, aineenvaihduntaa tai erittymistä (lukuun ottamatta maksasairauksiin liittyviä sairauksia), jotka voivat vaarantaa osallistujan tutkimukseen osallistumisen aikana.

18. Kirurgisesti luotu tai transjugulaarinen intrahepaattinen portaalin systeeminen shuntti.

    Fyysiset ja laboratoriolöydöt

19. Todisteet vakavasta hepatorenaalisesta oireyhtymästä, kuten laskettu kreatiniinipuhdistuma on < 40 ml/min (Cockcroft-Gault-yhtälö).

20. Epästabiili maksasairaus, joka näkyy jollakin seuraavista tekijöistä/parametreista:

    • Spontaani bakteeriperäinen peritoniitti 3 kuukauden sisällä ennen päivää 1
    • Suonikohjuvuoto kuukauden sisällä ennen päivää 1
    • Vaikea hyponatremia (natriumpitoisuus < 125 mmol/l)
    • Nykyinen näyttö hepatosellulaarisesta syövästä
    • Infektiosta tai lääkemyrkytyksestä johtuva akuutti maksasairaus
    • Vaikea enkefalopatia (asteet 3-4 [Child-Pugh-luokitus])
    • Vaikea askites tai vaikea turvotus, joka estää osallistumisen tutkimukseen, tutkijan arvioiden mukaan
    • Hemoglobiinitaso < 9,0 g/dl
    • Verihiutaleiden määrä < 30 × 109/l Child-Pugh-luokan C osallistujille
    • Kokonaisbilirubiinitaso > 9 mg/dl
    • Protrombiiniajan suhteellinen pidentyminen > 50 % kahden viikon aikana ennen EQ143:n antamista
    • Positiiviset serologiset löydökset hepatiitti B -pinta-antigeenin (HBsAg) ja/tai hepatiitti C -viruksen (HCV) vasta-aineille Huomautus: HCV-vasta-aineelle reaktiivisia testituloksia seuraa HCV-ribonukleiinihappo (RNA) -testi (polymeraasiketjureaktio [PCR]). ). Osallistujat, joiden seuranta HCV RNA -testi (PCR) on reaktiivinen, suljetaan pois.

    Kielletyt hoidot

21. Resepti- ja reseptivapaat (OTC) lääkkeet, joita ei oteta vakaan hoito-ohjelman mukaisesti 7 päivää ennen EQ143:n antamista.
22. Minkä tahansa hoidon, jonka tiedetään olevan voimakas CYP3A4:n estäjä tai indusoija, käyttö noin 30 päivän tai 5 puoliintumisajan kuluessa, sen mukaan kumpi on pidempi, ennen päivää 1, lukuun ottamatta greippiä tai greippiä sisältäviä tuotteita (jotka ovat kiellettyjä 72 tunnin sisällä ennen päivää 1, kuten edellä poissulkemiskriteerissä 12 mainittiin).
23. Minkä tahansa hoidon, jonka tiedetään olevan herkkä CYP3A4-substraatti, käyttö noin 4 päivän (tai 5 puoliintumisajan, kumpi on pidempi) sisällä ennen EQ143:n antamista ja 4 päivää (tai 5 puoliintumisaikaa sen mukaan, kumpi on pidempi) sen jälkeen.
24. QTc-aikaa pidentävien lääkkeiden samanaikainen käyttö.

25. Lääkkeet, jotka muuttavat mahalaukun pH:ta (esim. protonipumpun estäjät) 3 päivän sisällä ennen EQ143:n antamista ja 2 päivää sen jälkeen.

    Tärkeimmät poissulkemiskriteerit: Terveet vastaavat osallistujat sairaushistoria

26. Mikä tahansa merkittävä kardiovaskulaarinen, maksan, munuaisten, hengitysteiden, maha-suolikanavan, endokriininen, immunologinen, dermatologinen, hematologinen, neurologinen tai psykiatrinen sairaus.
27. Mikä tahansa kirurginen tai lääketieteellinen tila, joka voi häiritä EQ143:n imeytymistä, jakautumista, aineenvaihduntaa tai erittymistä.
28. Akuutti sairaustila (esim. pahoinvointi, oksentelu, kuume tai ripuli) 7 päivän sisällä ennen päivää 1.

29. Alkoholismihistoria 1 vuoden sisällä ennen päivää 1 tai yli 50 g etanolin nauttiminen päivässä (12,5 cl lasillinen 10° [10 %] viiniä = 12 g; 4 cl lasillinen aperitiivia; 42° [42 %] viskiä = 17 g; 25 cl lasillinen 3° [3 %] olutta = 7,5 g; 25 cl lasillinen 6° [6 %] olutta = 15 g).

    Fyysiset ja laboratoriolöydöt

30. Kaikki kliinisesti merkittävät löydökset fyysisessä tutkimuksessa, elintoimintojen mittauksissa, 12-kytkentäisissä EKG:issä tai kliinisissä laboratoriotesteissä.

31. Positiiviset serologiset löydökset HBsAg- ja/tai HCV-vasta-aineille.

    • Huomautus: HCV-vasta-aineelle reaktiivisia testituloksia seuraa HCV RNA -testi (PCR). Osallistujat, joiden seuranta HCV RNA -testi (PCR) on reaktiivinen, suljetaan pois.

    Kielletyt hoidot

32. Minkä tahansa reseptilääkkeen käyttö 30 päivän tai 5 puoliintumisajan kuluessa, riippuen siitä kumpi on pidempi, ennen EQ143:n antamista, paitsi hormonikorvaushoito postmenopausaalisilla naisilla tai hoidot, jotka on sallittu yhteistyössä Medical Monitorin kanssa.
33. Kaikkien itsehoitolääkkeiden, mukaan lukien yrttilisäaineiden, käyttö 14 päivän sisällä ennen päivää 1, lukuun ottamatta asetaminofeenin (parasetamolin) ja vitamiinien (≤ 100 % suositellusta päiväannoksesta) satunnaista käyttöä.