En åpen etikett, enkeltdose, parallellgruppestudie av farmakokinetikken og sikkerheten til EQ143

Inklusjonskriterier:

Deltakere er kun kvalifisert for å bli inkludert i studien hvis alle følgende kriterier gjelder:

Hovedkriterier for inkludering: Alle deltakere

1. Må være villig til å delta i studien og signere skjemaet for informert samtykke (ICF).
2. Må være villig og i stand til å gjennomføre alle studiespesifikke prosedyrer og besøk.
3. Er 18 til 75 år, inklusive, på Screening.
4. Kan ta og svelge orale medisiner.
5. BMI på 18,0 til 42,0 kg/m2
6. Høy sannsynlighet for etterlevelse og gjennomføring av studien, mener etterforskeren.

7. Må oppfylle alle gjeldende krav for graviditet og prevensjon, som følger:

   1. Hvis kvinne:

      • Er en deltaker i fertil alder som:

        • Har et negativt serumgraviditetstestresultat innen 48 timer før dag -1;
        • Er ikke ammer;
        • godtar å bruke svært effektive prevensjonstiltak gjennom hele studien og i 12 uker etter administrering av EQ143; OG
        • Godtar å ikke donere egg i samme tidsperiode; ELLER

      • Er en deltaker med ikke-fertil alder, som bekreftet ved å oppfylle begge følgende kriterier:

        • Har et negativt serumgraviditetstestresultat innen 48 timer før

      Dag 1; OG er bekreftet av etterforskeren å være medisinsk postmenopausal i henhold til en eller flere av følgende parametere:

      • Alder, i tillegg til noen av de andre parameterne som er oppført her;
      • menstruasjonsstatus (fravær av menstruasjon i ≥ 1 år); eller
      • Kirurgisk status (tidligere hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral ooforektomi); eller
      • FSH-nivå o Er kirurgisk sterilt og gir dokumentasjon av prosedyren (ved operasjonsrapport eller ultralydskanning) før EQ143-administrasjon.

   2. Hvis mann:

      • samtykker i å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode (f.eks. mannlig kondom i tillegg til hormonell prevensjon) under heteroseksuelle samleie gjennom hele studien og i 12 uker etter administrering av EQ143; OG
      • Godtar å avstå fra å donere sæd i samme tidsperiode. Merk: For alle studiedeltakere må bruk av prevensjon være i samsvar med lokale forskrifter angående prevensjonsmetoder for de som deltar i kliniske studier.

   Hovedkriterier for inkludering: Leversvekkede deltakere

8. Alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh klasse C i henhold til Child-Pugh klassifiseringen).

   • Alvorlig nedsatt leverfunksjon er bekreftet og dokumentert basert på minst ett av følgende: sykehistorie, fysisk undersøkelse, computer-aksialtomografi (CT), magnetisk resonanstomografi (MRI) og/eller leverbiopsi.
   • Laboratorietestresultater for serumbilirubin, serumalbumin, protrombintid og stadium av hepatisk encefalopati med eller uten ascites stemmer overens med Child-Pugh klasse C.
   • Etiologi for nedsatt leverfunksjon bør være en av følgende: kronisk alkoholisme, kronisk viral hepatitt, ikke-alkoholisk steatohepatitt, autoimmun hepatitt, Wilson sykdom, alfa-1 antitrypsinmangel, glykogenlagringssykdommer, galaktosemi eller kryptogene.

9. Deltakere med samtidig stabile medisinske tilstander (i tillegg til nedsatt leverfunksjon) kan inkluderes dersom etterforskeren, den kliniske farmakologen og den medisinske overvåkeren har gjennomgått deltakerens individuelle forhold, inkludert alle samtidige medisiner, OG:

   Etterforskeren og medisinsk overvåker er enige om at deltakerens medisinske tilstander ikke vil introdusere en ekstra risikofaktor og ikke vil forstyrre studiens mål og prosedyrer (f.eks. kan deltakere med diabetes uten nyrekomplikasjoner inkluderes).

10. Deltakere som tar medisiner som er nødvendige for å behandle deres leversykdom, eller av samtidige tilstander, kan inkluderes, forutsatt at deres terapeutiske regime har vært stabilt i minst 7 dager før EQ143 administrering og ikke forventes å forstyrre PK av EQ143.

    • Alle samtidige medisiner, inkludert reseptfrie og urteprodukter, må godkjennes av medisinsk monitor og klinisk farmakolog før studieregistrering og EQ143-administrasjon.

    Hovedkriterier for inkludering: sunne matchede deltakere

11. Normal nyrefunksjon, definert som beregnet kreatininclearance ≥ 45/ml/min (Cockcroft-Gault-ligning).
12. Normal leverfunksjon, definert som total bilirubin ≤ 1,2 mg/dL og oppfyller ikke noen Child-Pugh klassifiseringskriterier.
13. Sunn, som bestemt av etterforskeren på grunnlag av sykehistorie, fysisk undersøkelse, kliniske laboratorietestresultater, målinger av vitale tegn og 12-avlednings elektrokardiogram (EKG).
14. Matchet med de leversvekkede deltakerne i kjønn, alder (± 10 år) og BMI (± 20 % av BMI ved screening).

Ekskluderingskriterier:

Deltakere ekskluderes fra studien hvis noen av følgende kriterier gjelder:

Hovedkriterier for eksklusjon: All medisinsk historie

1. Familiehistorie med QT-forlengelse, synkope, anfall eller uforklarlig hjerterelatert død.
2. Tilstedeværelse eller historie av enhver lidelse som kan forhindre vellykket gjennomføring av studien.
3. Gjeldende eller nylig (innen 3 måneder etter dag 1 av studien) gastrointestinal sykdom som kan påvirke absorpsjonen av EQ143.
4. Historie om narkotikamisbruk innen 1 år før dag 1.

5. Er en vanlig røyker (dvs. røyker mer enn 5 sigaretter per dag eller mer enn 10 pakker per år), og er ikke villig til å avstå fra røyking fra 48 timer før EQ143-administrasjon gjennom det siste studiebesøket.

   Allergier og bivirkninger

6. Anamnese med klinisk viktig legemiddelallergi eller bivirkning. Fysiske funn og laboratoriefunn

7. Plasma-kalium- og/eller magnesiumverdier utenfor normalområdet.

   • Merk: Etter etterforskerens skjønn kan disse testene gjentas for å bekrefte et resultat som er utenfor normalområdet; gjentatte testresultater må være innenfor normale grenser for å bekrefte deltakerens kvalifisering.

8. Et automatisk EKG absolutt QT-intervall med Fridericias korreksjon (QTcF) avlesning ved screening på > 480 ms (menn) eller > 500 ms (kvinner).

9. Har bevis på aktiv bakteriell, sopp- eller viral infeksjon (inkludert humant immunsviktvirus [HIV] eller SARS-CoV-2, som beskrevet nedenfor) som vil utelukke sikker påmelding, vurdert av den behandlende etterforskeren.

   • Merknad angående HIV: Deltakere med positivt serologisk funn og påviselig HIV er ekskludert; deltakere med uoppdagelig HIV og en viral belastning på 0 er imidlertid ikke ekskludert hvis de oppfyller alle andre kvalifikasjonskriterier.

   • Merknad angående SARS-CoV-2: Studiets SARS-CoV-2-krav bestemmes av institusjonelle standarder (og lokale/landsbestemmelser, som aktuelt).

     • Etter etterforskers skjønn kan enhver deltaker som tester positivt og/eller er symptomatisk for SARS-CoV-2 under screening enten ekskluderes fra studien eller utsette registreringen til aktiv infeksjon er blitt ekskludert i henhold til institusjonelle standarder.
     • I løpet av studien skal enhver SARS-CoV-2-testing utføres som klinisk indisert for den enkelte deltaker. Etterforskeren skal dokumentere resultatene av alle utførte tester. Enhver bekreftet infeksjon skal registreres som en AE eller, i tilfelle klinisk manifestasjon tilsier det, registreres og håndteres som en SAE som beskrevet i detalj.

10. Positivt funn på undersøkelse av urinmedisin (f.eks. amfetamin, barbiturater, benzodiazepiner, kokain, opiater), bortsett fra a) cannabinoider eller b) stoffer som ikke er forbudt i henhold til protokollen og er lovlig foreskrevet til deltakeren, og som derfor er dokumentert som samtidig medisinering (med ytterligere hensyn som nevnt nedenfor).

    • Merk: Enhver deltaker som tar et foreskrevet stoff som utløser et positivt resultat for urinmedisinskjerning, må ha potensielt narkotikamisbruk utelukket av etterforskeren. I tillegg må enhver slik deltaker bekreftes av etterforskeren for å oppfylle alle andre kvalifikasjonskriterier for studien for å utelukke potensielle ekskluderte komorbiditeter forbundet med det foreskrevne stoffet.

    Forbudte behandlinger

11. Inntak av alkoholholdig drikke fra 24 timer før dag 1 til og med avsluttende studiebesøk.
12. Inntak av grapefrukt eller grapefruktholdige produkter fra 72 timer før dag 1 til det siste studiebesøket.
13. Donasjon av blod innen 30 dager før dag 1.

14. Involvering i en annen undersøkelsesstudie av enhver type innen 30 dager før EQ143 administrering.

    Hovedkriterier for eksklusjon: Leversvekkede deltakere Medisinsk historie

15. Bevis på ukontrollert og klinisk signifikant annen sykdom enn nedsatt leverfunksjon (f.eks. kardiovaskulær, gastrointestinal, cerebrovaskulær, respiratorisk eller nyresykdom, eller annen komorbiditet som, etter etterforskerens vurdering, utelukker deltakelse i studien).
16. Har mottatt, eller venter nå på, en organtransplantasjon.
17. Nylig historie eller tilstedeværelse av enhver lidelse som kan forstyrre absorpsjon, distribusjon, metabolisme eller utskillelse av EQ143 (unntatt de tilstandene som er forbundet med leversykdommen) som kan sette deltakeren i fare under deltakelse i studien.

18. Tilstedeværelse av kirurgisk opprettet eller transjugulær intrahepatisk portal systemisk shunt.

    Fysiske funn og laboratoriefunn

19. Bevis for alvorlig hepatorenalt syndrom, som vist ved beregnet kreatininclearance < 40 ml/min (Cockcroft-Gault-ligning).

20. Ustabil leversykdom, som vist av noen av disse faktorene/parametrene:

    • Spontan bakteriell peritonitt innen 3 måneder før dag 1
    • Variceal blødning innen 1 måned før dag 1
    • Alvorlig hyponatremi (natriumnivå < 125 mmol/L)
    • Nåværende bevis på hepatocellulær kreft
    • Akutt leversykdom forårsaket av en infeksjon eller legemiddeltoksisitet
    • Alvorlig encefalopati (grad 3-4 [Child-Pugh klassifisering])
    • Tilstedeværelse av alvorlig ascites eller alvorlig ødem som utelukker deltakelse i studien, bedømt av etterforskeren
    • Hemoglobinnivå < 9,0 g/dL
    • Blodplateantall < 30 × 109/L for deltakere i Child-Pugh klasse C
    • Totalt bilirubinnivå > 9 mg/dL
    • Relativ økning av protrombintid med > 50 % i løpet av de 2 ukene før EQ143 administrering
    • Positive serologiske funn for hepatitt B-overflateantigen (HBsAg) og/eller hepatitt C-virus (HCV) antistoffer Merk: Testresultater som er reaktive for HCV-antistoff vil bli fulgt av en HCV-ribonukleinsyre (RNA)-test (polymerasekjedereaksjon [PCR] ). Deltakere hvis oppfølgende HCV RNA-test (PCR) er reaktiv vil bli ekskludert.

    Forbudte behandlinger

21. Reseptbelagte og reseptfrie (OTC) medisiner som ikke tas i henhold til et stabilt regime i 7 dager før administrering av EQ143.
22. Bruk av enhver behandling som er kjent for å være en sterk CYP3A4-hemmer eller induser innen ca. 30 dager eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst, før dag 1, med unntak av grapefrukt eller grapefruktholdige produkter (som er forbudt innen 72 timer før dag 1, som nevnt ovenfor i eksklusjonskriterium #12).
23. Bruk av enhver behandling som er kjent for å være et sensitivt CYP3A4-substrat innen ca. 4 dager (eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst) før og 4 dager (eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst) etter EQ143-administrasjon.
24. Samtidig bruk av medisiner kjent for å forlenge QTc-intervallet.

25. Medisiner som endrer gastrisk pH (f.eks. protonpumpehemmere) innen 3 dager før og 2 dager etter administrering av EQ143.

    Hovedkriterier for eksklusjon: Friske matchede deltakere Medisinsk historie

26. Enhver betydelig kardiovaskulær, lever-, nyre-, respiratorisk, gastrointestinal, endokrin, immunologisk, dermatologisk, hematologisk, nevrologisk eller psykiatrisk sykdom.
27. Enhver kirurgisk eller medisinsk tilstand som kan forstyrre absorpsjon, distribusjon, metabolisme eller utskillelse av EQ143.
28. Akutt sykdomstilstand (f.eks. kvalme, oppkast, feber eller diaré) innen 7 dager før dag 1.

29. Historie om alkoholisme innen 1 år før dag 1, eller inntak av mer enn 50 g etanol per dag (12,5 cl glass 10° [10%] vin = 12 g; 4 cl glass aperitiff; 42° [42%] whisky = 17 g; 25 cL glass med 3° [3%] øl = 7,5 g; 25 cL glass med 6° [6%] øl = 15 g).

    Fysiske funn og laboratoriefunn

30. Eventuelle klinisk signifikante funn ved fysisk undersøkelse, målinger av vitale tegn, 12-avlednings-EKG eller kliniske laboratorietestresultater.

31. Positive serologiske funn for HBsAg- og/eller HCV-antistoffer.

    • Merk: Testresultater som er reaktive for HCV-antistoff vil bli fulgt av en HCV RNA-test (PCR). Deltakere hvis oppfølgende HCV RNA-test (PCR) er reaktiv vil bli ekskludert.

    Forbudte behandlinger

32. Bruk av ethvert reseptbelagt legemiddel innen 30 dager eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst, før EQ143-administrasjon, unntatt hormonsubstitusjonsterapi hos postmenopausale kvinnelige deltakere eller behandlinger som er tillatt i samråd med Medical Monitor.
33. Bruk av alle OTC-legemidler, inkludert urtetilskudd, innen 14 dager før dag 1, bortsett fra sporadisk bruk av paracetamol (paracetamol) og vitaminer (≤ 100 % av anbefalt daglig dose).