Eine Open-Label-Einzeldosis-Parallelgruppenstudie zur Pharmakokinetik und Sicherheit von EQ143

Einschlusskriterien:

Teilnehmer können nur dann in die Studie aufgenommen werden, wenn alle der folgenden Kriterien zutreffen:

Hauptkriterien für die Aufnahme: Alle Teilnehmer

1. Muss bereit sein, an der Studie teilzunehmen und die Einverständniserklärung (ICF) zu unterzeichnen.
2. Muss bereit und in der Lage sein, alle studienspezifischen Verfahren und Besuche durchzuführen.
3. 18 bis einschließlich 75 Jahre alt ist beim Screening.
4. Kann orale Medikamente einnehmen und schlucken.
5. BMI von 18,0 bis 42,0 kg/m2
6. Hohe Wahrscheinlichkeit für die Einhaltung und den Abschluss der Studie nach Meinung des Prüfarztes.

7. Muss alle anwendbaren Anforderungen für Schwangerschaft und Empfängnisverhütung wie folgt erfüllen:

   1. Wenn weiblich:

      • Ist ein Teilnehmer im gebärfähigen Alter, der:

        • Hat innerhalb von 48 Stunden vor Tag -1 ein negatives Serum-Schwangerschaftstestergebnis;
        • Stillt nicht;
        • Stimmt zu, während der gesamten Studie und für 12 Wochen nach der Verabreichung von EQ143 hochwirksame Verhütungsmaßnahmen anzuwenden; UND
        • Stimmt zu, für denselben Zeitraum keine Eizellen zu spenden; ODER

      • Ist ein Teilnehmer im nicht gebärfähigen Alter, was durch die Erfüllung der beiden folgenden Kriterien bestätigt wird:

        • Hat innerhalb von 48 Stunden zuvor ein negatives Serum-Schwangerschaftstestergebnis

      Tag 1; UND wird vom Prüfarzt anhand eines oder mehrerer der folgenden Parameter als medizinisch postmenopausal bestätigt:

      • Alter, zusätzlich zu allen anderen hier aufgeführten Parametern;
      • Mensesstatus (Ausbleiben der Menstruation für ≥ 1 Jahr); oder
      • Chirurgischer Status (vorherige Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie oder bilaterale Oophorektomie); oder
      • FSH-Spiegel o ist chirurgisch steril und dokumentiert den Eingriff (durch Operationsbericht oder Ultraschalluntersuchung) vor der Verabreichung von EQ143.

   2. Wenn männlich:

      • Stimmt zu, während der gesamten Studie und für 12 Wochen nach der Verabreichung von EQ143 während des heterosexuellen Geschlechtsverkehrs eine hochwirksame Verhütungsmethode (z. B. Kondom für Männer zusätzlich zur hormonellen Verhütung) zu verwenden; UND
      • Stimmt zu, für denselben Zeitraum auf die Samenspende zu verzichten. Hinweis: Für alle Studienteilnehmerinnen muss die Anwendung von Verhütungsmitteln mit den örtlichen Vorschriften bezüglich der Verhütungsmethoden für diejenigen, die an klinischen Studien teilnehmen, übereinstimmen.

   Hauptkriterien für die Aufnahme: Teilnehmer mit eingeschränkter Leberfunktion

8. Schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C gemäß der Child-Pugh-Klassifikation).

   • Eine schwere Leberfunktionsstörung wird auf der Grundlage von mindestens einem der Folgenden bestätigt und dokumentiert: Anamnese, körperliche Untersuchung, Computertomographie (CT), Magnetresonanztomographie (MRT) und/oder Leberbiopsie.
   • Screening-Labortestergebnisse für Serumbilirubin, Serumalbumin, Prothrombinzeit und Stadium der hepatischen Enzephalopathie mit oder ohne Aszites stimmen mit der Child-Pugh-Klasse C überein.
   • Die Ätiologie der Leberfunktionsstörung sollte eine der folgenden sein: chronischer Alkoholismus, chronische virale Hepatitis, nichtalkoholische Steatohepatitis, Autoimmunhepatitis, Wilson-Krankheit, Alpha-1-Antitrypsin-Mangel, Glykogenspeicherkrankheiten, Galaktosämie oder kryptogene Erkrankungen.

9. Teilnehmer mit gleichzeitig stabilen Erkrankungen (zusätzlich zu Leberfunktionsstörungen) können aufgenommen werden, wenn der Prüfarzt, der klinische Pharmakologe und der medizinische Monitor die individuellen Umstände des Teilnehmers überprüft haben, einschließlich aller begleitenden Medikamente, UND:

   Der Prüfarzt und der medizinische Monitor stimmen darin überein, dass der medizinische Zustand des Teilnehmers keinen zusätzlichen Risikofaktor einführt und die Studienziele und -verfahren nicht beeinträchtigt (z. B. können Teilnehmer mit Diabetes ohne Nierenkomplikationen aufgenommen werden).

10. Teilnehmer, die Medikamente einnehmen, die für die Behandlung ihrer Lebererkrankung oder Begleiterkrankungen erforderlich sind, können eingeschlossen werden, vorausgesetzt, dass ihr therapeutisches Regime mindestens 7 Tage vor der Verabreichung von EQ143 stabil war und voraussichtlich keine Beeinträchtigung der PK von EQ143 hat.

    • Alle begleitenden Medikamente, einschließlich frei verkäuflicher und pflanzlicher Produkte, müssen vor der Aufnahme in die Studie und der Verabreichung von EQ143 vom Medical Monitor und Clinical Pharmacologist genehmigt werden.

    Hauptkriterien für die Aufnahme: Gesunde passende Teilnehmer

11. Normale Nierenfunktion, definiert als berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 45/ml/min (Cockcroft-Gault-Gleichung).
12. Normale Leberfunktion, definiert als Gesamtbilirubin ≤ 1,2 mg/dl und erfüllt keine Child-Pugh-Klassifizierungskriterien.
13. Gesund, wie vom Ermittler auf der Grundlage von Anamnese, körperlicher Untersuchung, klinischen Labortestergebnissen, Vitalzeichenmessungen und 12-Kanal-Elektrokardiogramm (EKG) festgestellt.
14. Abgestimmt auf die Teilnehmer mit eingeschränkter Leberfunktion in Bezug auf Geschlecht, Alter (± 10 Jahre) und BMI (± 20 % des BMI beim Screening).

Ausschlusskriterien:

Teilnehmer werden von der Studie ausgeschlossen, wenn eines der folgenden Kriterien zutrifft:

Hauptkriterien für den Ausschluss: Alle Krankengeschichten

1. Familienanamnese von QT-Verlängerung, Synkope, Krampfanfällen oder unerklärlichem kardialem Tod.
2. Vorhandensein oder Vorgeschichte einer Störung, die den erfolgreichen Abschluss der Studie verhindern kann.
3. Aktuelle oder kürzlich aufgetretene (innerhalb von 3 Monaten nach Tag 1 der Studie) Magen-Darm-Erkrankungen, die die Absorption von EQ143 beeinträchtigen könnten.
4. Geschichte des Drogenmissbrauchs innerhalb von 1 Jahr vor Tag 1.

5. Ist ein regelmäßiger Raucher (dh raucht mehr als 5 Zigaretten pro Tag oder mehr als 10 Päckchen pro Jahr) und ist nicht bereit, 48 Stunden vor der Verabreichung von EQ143 bis zum letzten Studienbesuch auf das Rauchen zu verzichten.

   Allergien und Nebenwirkungen von Arzneimitteln

6. Anamnese einer klinisch bedeutsamen Arzneimittelallergie oder unerwünschten Arzneimittelwirkung. Physikalische und Laborbefunde

7. Kalium- und/oder Magnesiumwerte im Plasma außerhalb des normalen Bereichs.

   • Hinweis: Nach Ermessen des Prüfarztes können diese Tests wiederholt werden, um ein Ergebnis zu bestätigen, das außerhalb des normalen Bereichs liegt; Wiederholungstestergebnisse müssen innerhalb der normalen Grenzen liegen, um die Teilnahmeberechtigung zu bestätigen.

8. Ein automatisches absolutes QT-Intervall im EKG mit Fridericia-Korrektur (QTcF) beim Screening von > 480 ms (Männer) oder > 500 ms (Frauen).

9. Hat Hinweise auf eine aktive Bakterien-, Pilz- oder Virusinfektion (einschließlich des humanen Immunschwächevirus [HIV] oder SARS-CoV-2, wie unten beschrieben), die eine sichere Einschreibung ausschließen würden, wie vom behandelnden Prüfarzt beurteilt.

   • Hinweis zu HIV: Teilnehmer mit positivem serologischen Befund und nachweisbarem HIV sind ausgeschlossen; Teilnehmer mit nicht nachweisbarem HIV und einer Viruslast von 0 werden jedoch nicht ausgeschlossen, wenn sie alle anderen Zulassungskriterien erfüllen.

   • Hinweis zu SARS-CoV-2: Die SARS-CoV-2-Anforderungen der Studie werden durch institutionelle Standards (und gegebenenfalls lokale/länderspezifische Vorschriften) bestimmt.

     • Nach Ermessen des Prüfers kann jeder Teilnehmer, der während des Screenings positiv getestet wird und/oder symptomatisch für SARS-CoV-2 ist, entweder von der Studie ausgeschlossen werden oder die Aufnahme verschieben, bis eine aktive Infektion gemäß institutionellen Standards ausgeschlossen wurde.
     • Während der Studie sind alle SARS-CoV-2-Tests nach klinischer Indikation für den einzelnen Teilnehmer durchzuführen. Der Prüfarzt muss die Ergebnisse aller durchgeführten Tests dokumentieren. Jede bestätigte Infektion ist als UE zu erfassen oder, falls die klinische Manifestation dies rechtfertigt, wie beschrieben als SUE zu erfassen und zu behandeln.

10. Positiver Befund beim Urin-Drogenscreening (z. B. Amphetamine, Barbiturate, Benzodiazepine, Kokain, Opiate), außer a) Cannabinoide oder b) Substanzen, die per Protokoll nicht verboten sind und dem Teilnehmer gesetzlich vorgeschrieben sind und daher als Begleitmedikation dokumentiert wurden (mit zusätzlichen Erwägungen wie unten angegeben).

    • Hinweis: Bei jedem Teilnehmer, der eine verschriebene Substanz einnimmt, die ein positives Urin-Drogenscreening-Ergebnis auslöst, muss ein möglicher Drogenmissbrauch vom Prüfarzt ausgeschlossen werden. Darüber hinaus muss jeder dieser Teilnehmer vom Prüfarzt bestätigt werden, dass er alle anderen Zulassungskriterien für die Studie erfüllt, um alle potenziell ausgeschlossenen Komorbiditäten im Zusammenhang mit der verschriebenen Substanz auszuschließen.

    Verbotene Behandlungen

11. Konsum von alkoholischen Getränken ab 24 Stunden vor Tag 1 bis zum letzten Studienbesuch.
12. Verzehr von Grapefruit oder Grapefruit-haltigen Produkten ab 72 Stunden vor Tag 1 bis zum letzten Studienbesuch.
13. Blutspende innerhalb von 30 Tagen vor Tag 1.

14. Teilnahme an einer anderen Untersuchungsstudie jeglicher Art innerhalb von 30 Tagen vor der Verabreichung von EQ143.

    Hauptkriterien für den Ausschluss: Hepatisch beeinträchtigte Teilnehmer Anamnese

15. Nachweis einer unkontrollierten und klinisch signifikanten Erkrankung, die keine eingeschränkte Leberfunktion ist (z. B. kardiovaskuläre, gastrointestinale, zerebrovaskuläre, respiratorische oder renale Erkrankungen oder andere Komorbiditäten, die nach Einschätzung des Prüfarztes eine Teilnahme an der Studie ausschließen).
16. Hat eine Organtransplantation erhalten oder wartet derzeit darauf.
17. Kürzliche Vorgeschichte oder Vorhandensein einer Störung, die die Absorption, Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung von EQ143 beeinträchtigen kann (mit Ausnahme der mit der Lebererkrankung verbundenen Zustände), die den Teilnehmer während der Teilnahme an der Studie einem Risiko aussetzen können.

18. Vorhandensein eines chirurgisch geschaffenen oder transjugulären intrahepatischen portalen systemischen Shunts.

    Physikalische und Laborbefunde

19. Hinweise auf ein schweres hepatorenales Syndrom, wie durch die berechnete Kreatinin-Clearance < 40 ml/min (Cockcroft-Gault-Gleichung) gezeigt.

20. Instabile Lebererkrankung, wie durch einen dieser Faktoren/Parameter gezeigt:

    • Spontane bakterielle Peritonitis innerhalb von 3 Monaten vor Tag 1
    • Varizenblutung innerhalb von 1 Monat vor Tag 1
    • Schwere Hyponatriämie (Natriumspiegel < 125 mmol/L)
    • Aktuelle Hinweise auf hepatozellulären Krebs
    • Akute Lebererkrankung, die durch eine Infektion oder Arzneimitteltoxizität verursacht wird
    • Schwere Enzephalopathie (Grad 3-4 [Child-Pugh-Klassifikation])
    • Vorhandensein von schwerem Aszites oder schwerem Ödem, das die Teilnahme an der Studie ausschließt, wie vom Prüfarzt beurteilt
    • Hämoglobinspiegel < 9,0 g/dl
    • Thrombozytenzahl < 30 × 109/l für Teilnehmer der Child-Pugh-Klasse C
    • Gesamtbilirubinspiegel > 9 mg/dL
    • Relativer Anstieg der Prothrombinzeit um > 50 % innerhalb der 2 Wochen vor der Gabe von EQ143
    • Positive serologische Befunde für Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) und/oder Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper Hinweis: Auf Testergebnisse, die auf HCV-Antikörper reagieren, folgt ein HCV-Ribonukleinsäure (RNA)-Test (Polymerase-Kettenreaktion [PCR] ). Teilnehmer, deren Follow-up-HCV-RNA-Test (PCR) reaktiv ist, werden ausgeschlossen.

    Verbotene Behandlungen

21. Verschreibungspflichtige und rezeptfreie (OTC) Medikamente, die 7 Tage vor der Verabreichung von EQ143 nicht gemäß einem stabilen Schema eingenommen werden.
22. Anwendung einer Behandlung, von der bekannt ist, dass sie ein starker CYP3A4-Hemmer oder -Induktor ist, innerhalb von etwa 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor Tag 1, mit Ausnahme von Grapefruit oder Grapefruit-haltigen Produkten (die innerhalb von 72 Stunden vor Tag verboten sind). 1, wie oben in Ausschlusskriterium Nr. 12 angemerkt).
23. Anwendung einer Behandlung, von der bekannt ist, dass sie ein sensitives CYP3A4-Substrat ist, innerhalb von etwa 4 Tagen (oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor und 4 Tagen (oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) nach der Verabreichung von EQ143.
24. Gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie das QTc-Intervall verlängern.

25. Medikamente, die den Magen-pH-Wert (z. B. Protonenpumpenhemmer) innerhalb von 3 Tagen vor und 2 Tagen nach der Verabreichung von EQ143 verändern.

    Hauptkriterien für den Ausschluss: Gesunde passende Teilnehmer Krankengeschichte

26. Jede signifikante kardiovaskuläre, hepatische, renale, respiratorische, gastrointestinale, endokrine, immunologische, dermatologische, hämatologische, neurologische oder psychiatrische Erkrankung.
27. Jeder chirurgische oder medizinische Zustand, der die Absorption, Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung von EQ143 beeinträchtigen kann.
28. Akuter Krankheitszustand (z. B. Übelkeit, Erbrechen, Fieber oder Durchfall) innerhalb von 7 Tagen vor Tag 1.

29. Vorgeschichte von Alkoholismus innerhalb von 1 Jahr vor Tag 1 oder Konsum von mehr als 50 g Ethanol pro Tag (12,5-cl-Glas 10° [10 %] Wein = 12 g; 4-cl-Glas Aperitif; 42° [42 %] Whisky = 17 g; 25 cL Glas 3° [3 %] Bier = 7,5 g; 25 cL Glas 6° [6 %] Bier = 15 g).

    Physikalische und Laborbefunde

30. Alle klinisch signifikanten Befunde bei körperlicher Untersuchung, Vitalzeichenmessungen, 12-Kanal-EKGs oder klinischen Labortestergebnissen.

31. Positiver serologischer Befund für HBsAg- und/oder HCV-Antikörper.

    • Hinweis: Testergebnisse, die auf HCV-Antikörper reagieren, werden von einem HCV-RNA-Test (PCR) gefolgt. Teilnehmer, deren Follow-up-HCV-RNA-Test (PCR) reaktiv ist, werden ausgeschlossen.

    Verbotene Behandlungen

32. Verwendung eines verschreibungspflichtigen Arzneimittels innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor der Verabreichung von EQ143, mit Ausnahme einer Hormonersatztherapie bei weiblichen Teilnehmerinnen nach der Menopause oder Behandlungen, die in Absprache mit Medical Monitor erlaubt sind.
33. Verwendung von OTC-Medikamenten, einschließlich pflanzlicher Nahrungsergänzungsmittel, innerhalb von 14 Tagen vor Tag 1, mit Ausnahme der gelegentlichen Einnahme von Acetaminophen (Paracetamol) und Vitaminen (≤ 100 % der empfohlenen Tagesdosis).