En åben-label, enkeltdosis, parallel-gruppe undersøgelse af farmakokinetikken og sikkerheden af ​​EQ143

Inklusionskriterier:

Deltagere er kun berettiget til at blive inkluderet i undersøgelsen, hvis alle følgende kriterier gælder:

Hovedkriterier for inklusion: Alle deltagere

1. Skal være villig til at deltage i undersøgelsen og underskrive den informerede samtykkeformular (ICF).
2. Skal være villig og i stand til at gennemføre alle studiespecifikke procedurer og besøg.
3. Er i alderen 18 til 75 år inklusive screening.
4. Er i stand til at tage og sluge oral medicin.
5. BMI på 18,0 til 42,0 kg/m2
6. Høj sandsynlighed for overholdelse og gennemførelse af undersøgelsen, efter Investigators opfattelse.

7. Skal opfylde alle de gældende krav til graviditet og prævention, som følger:

   1. Hvis kvinde:

      • Er en deltager i den fødedygtige alder, som:

        • Har et negativt resultat af serumgraviditetstest inden for 48 timer før dag -1;
        • Er ikke ammer;
        • indvilliger i at anvende højeffektive præventionsforanstaltninger gennem hele undersøgelsen og i 12 uger efter administration af EQ143; OG
        • accepterer ikke at donere æg i samme tidsrum; ELLER

      • Er en deltager i ikke-fertil alder, som bekræftet ved at opfylde begge følgende kriterier:

        • Har et negativt serum graviditetstestresultat inden for 48 timer før

      Dag 1; AND er bekræftet af investigator at være medicinsk postmenopausal i henhold til en eller flere af følgende parametre:

      • Alder, ud over nogen af ​​de andre parametre, der er angivet her;
      • Menstruationsstatus (fravær af menstruation i ≥ 1 år); eller
      • Kirurgisk status (forudgående hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral ooforektomi); eller
      • FSH niveau o Er kirurgisk sterilt og giver dokumentation for proceduren (ved operationsrapport eller ultralydsskanning) før EQ143 administration.

   2. Hvis han er:

      • accepterer at bruge en yderst effektiv præventionsmetode (f.eks. mandligt kondom ud over hormonprævention) under heteroseksuelt samleje gennem hele undersøgelsen og i 12 uger efter administration af EQ143; OG
      • Indvilliger i at undlade at donere sæd i samme tidsrum. Bemærk: For alle forsøgsdeltagere skal brug af prævention være i overensstemmelse med lokale regler vedrørende præventionsmetoder for dem, der deltager i kliniske undersøgelser.

   Hovedkriterier for inklusion: Leversvigtede deltagere

8. Svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse C ifølge Child-Pugh klassificeringen).

   • Svært nedsat leverfunktion bekræftes og dokumenteres baseret på mindst én af følgende: sygehistorie, fysisk undersøgelse, computer-aksial tomografi (CT)-scanning, magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) og/eller leverbiopsi.
   • Screening af laboratorietestresultater for serumbilirubin, serumalbumin, protrombintid og stadie af hepatisk encefalopati med eller uden ascites er i overensstemmelse med Child-Pugh klasse C.
   • Leverinsufficiens ætiologi bør være en af ​​følgende: kronisk alkoholisme, kronisk viral hepatitis, ikke-alkoholisk steatohepatitis, autoimmun hepatitis, Wilsons sygdom, alfa-1 antitrypsin-mangel, glykogenoplagringssygdomme, galaktosæmi eller kryptogene.

9. Deltagere med samtidige stabile medicinske tilstande (udover leverinsufficiens) kan inkluderes, hvis investigator, den kliniske farmakolog og den medicinske monitor har gennemgået deltagerens individuelle forhold, herunder al samtidig medicin, OG:

   Investigator og Medical Monitor er enige om, at deltagerens medicinske tilstande ikke vil introducere en yderligere risikofaktor og ikke vil forstyrre undersøgelsens mål og procedurer (f.eks. kan deltagere med diabetes uden nyrekomplikationer inkluderes).

10. Deltagere, der tager medicin, der er nødvendig til behandling af deres leversygdom eller af samtidige tilstande, kan inkluderes, forudsat at deres terapeutiske regime har været stabilt i mindst 7 dage før administration af EQ143 og ikke forventes at interferere med PK af EQ143.

    • Al samtidig medicin, inklusive håndkøbs- og naturlægemidler, skal godkendes af den medicinske monitor og den kliniske farmakolog før tilmelding til studiet og administration af EQ143.

    Hovedkriterier for inklusion: Sunde matchede deltagere

11. Normal nyrefunktion, defineret som beregnet kreatininclearance ≥ 45/ml/min (Cockcroft-Gault-ligning).
12. Normal leverfunktion, defineret som total bilirubin ≤ 1,2 mg/dL og opfylder ikke nogen Child-Pugh klassificeringskriterier.
13. Sund, som bestemt af investigator på grundlag af sygehistorie, fysisk undersøgelse, kliniske laboratorietestresultater, målinger af vitale tegn og 12-aflednings elektrokardiogram (EKG).
14. Matchet med de leversvage deltagere i køn, alder (± 10 år) og BMI (± 20 % af BMI ved screening).

Ekskluderingskriterier:

Deltagerne udelukkes fra undersøgelsen, hvis et af følgende kriterier gælder:

Hovedkriterier for udelukkelse: Al sygehistorie

1. Familiehistorie med QT-forlængelse, synkope, anfald eller uforklarlig hjerterelateret død.
2. Tilstedeværelse eller historie af enhver lidelse, der kan forhindre en vellykket gennemførelse af undersøgelsen.
3. Aktuel eller nylig (inden for 3 måneder efter dag 1 af undersøgelsen) mave-tarmsygdom, der kan påvirke absorptionen af ​​EQ143.
4. Anamnese med stofmisbrug inden for 1 år før dag 1.

5. Er en almindelig ryger (dvs. ryger mere end 5 cigaretter om dagen eller mere end 10 pakker om året), og er ikke villig til at afholde sig fra at ryge fra 48 timer før administration af EQ143 til det sidste studiebesøg.

   Allergier og bivirkninger

6. Anamnese med enhver klinisk vigtig lægemiddelallergi eller bivirkning. Fysiske og laboratoriefund

7. Plasma-kalium- og/eller magnesiumværdier uden for normalområdet.

   • Bemærk: Efter efterforskerens skøn kan disse tests gentages for at bekræfte et resultat, der ligger uden for det normale område; gentagne testresultater skal være inden for normale grænser for at bekræfte deltagerens berettigelse.

8. Et automatisk EKG absolut QT-interval med Fridericias korrektion (QTcF) aflæsning ved screening på > 480 ms (mænd) eller > 500 ms (kvinder).

9. Har tegn på aktiv bakteriel, svampe- eller viral infektion (herunder humant immundefektvirus [HIV] eller SARS-CoV-2, som beskrevet nedenfor), som ville udelukke sikker tilmelding som vurderet af den behandlende investigator.

   • Bemærkning vedrørende HIV: Deltagere med positive serologiske fund og påviselig HIV er udelukket; dog er deltagere med ikke-detekterbar HIV og en viral load på 0 ikke udelukket, hvis de opfylder alle andre berettigelseskriterier.

   • Bemærkning vedrørende SARS-CoV-2: Studiets SARS-CoV-2-krav er bestemt af institutionelle standarder (og lokale/landebestemmelser, alt efter hvad der er relevant).

     • Efter efterforskerens skøn kan enhver deltager, der tester positiv og/eller er symptomatisk for SARS-CoV-2 under screening, enten udelukkes fra undersøgelsen eller udskyde tilmeldingen, indtil aktiv infektion er blevet udelukket i henhold til institutionelle standarder.
     • Under undersøgelsen skal enhver SARS-CoV-2-test udføres som klinisk indiceret for den enkelte deltager. Efterforskeren skal dokumentere resultaterne af alle udførte tests. Enhver bekræftet infektion skal registreres som en AE eller, i tilfælde af at den kliniske manifestation berettiger det, registreres og håndteres som en SAE som detaljeret.

10. Positivt fund på urinstofscreening (f.eks. amfetaminer, barbiturater, benzodiazepiner, kokain, opiater), undtagen a) cannabinoider eller b) stoffer, der ikke er forbudt i henhold til protokol og er lovligt ordineret til deltageren, og som derfor er blevet dokumenteret som samtidig medicin (med yderligere overvejelser som anført nedenfor).

    • Bemærk: Enhver deltager, der tager et ordineret stof, der udløser et positivt resultat af urinmedicinsk screening, skal have potentielt stofmisbrug udelukket af investigator. Derudover skal enhver sådan deltager bekræftes af investigator for at opfylde alle andre undersøgelsesberettigelseskriterier for at udelukke potentielle udelukkede komorbiditeter forbundet med det ordinerede stof.

    Forbudte behandlinger

11. Indtagelse af alkoholholdige drikkevarer fra 24 timer før dag 1 til det afsluttende studiebesøg.
12. Indtagelse af grapefrugt eller grapefrugtholdige produkter fra 72 timer før dag 1 til det afsluttende studiebesøg.
13. Donation af blod inden for 30 dage før dag 1.

14. Inddragelse i en anden undersøgelse af enhver type inden for 30 dage før administration af EQ143.

    Hovedkriterier for udelukkelse: Hepatisk svækkede deltagere Sygehistorie

15. Evidens for ukontrolleret og klinisk signifikant sygdom udover nedsat leverfunktion (f.eks. kardiovaskulær, gastrointestinal, cerebrovaskulær, respiratorisk eller nyresygdom eller enhver anden komorbiditet, der efter investigatorens vurdering udelukker deltagelse i undersøgelsen).
16. Har modtaget eller venter i øjeblikket på en organtransplantation.
17. Nylig historie eller tilstedeværelse af enhver lidelse, der kan interferere med absorption, distribution, metabolisme eller udskillelse af EQ143 (undtagen de tilstande, der er forbundet med leversygdommen), som kan sætte deltageren i fare under deltagelse i undersøgelsen.

18. Tilstedeværelse af kirurgisk skabt eller transjugulær intrahepatisk portal systemisk shunt.

    Fysiske og laboratoriefund

19. Bevis for alvorligt hepatorenalt syndrom, som vist ved beregnet kreatininclearance < 40 ml/min (Cockcroft-Gault-ligning).

20. Ustabil leversygdom, som vist ved en af ​​disse faktorer/parametre:

    • Spontan bakteriel peritonitis inden for 3 måneder før dag 1
    • Variceblødning inden for 1 måned før dag 1
    • Alvorlig hyponatriæmi (natriumniveau < 125 mmol/L)
    • Aktuelt bevis på hepatocellulær cancer
    • Akut leversygdom forårsaget af en infektion eller lægemiddeltoksicitet
    • Svær encefalopati (grad 3-4 [Child-Pugh klassifikation])
    • Tilstedeværelse af svær ascites eller alvorligt ødem, der udelukker deltagelse i undersøgelsen, som vurderet af investigator
    • Hæmoglobinniveau < 9,0 g/dL
    • Blodpladeantal < 30 × 109/L for Child-Pugh klasse C deltagere
    • Totalt bilirubinniveau > 9 mg/dL
    • Relativ stigning af protrombintid med > 50 % inden for de 2 uger før administration af EQ143
    • Positive serologiske fund for hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) og/eller hepatitis C virus (HCV) antistoffer Bemærk: Testresultater, der er reaktive over for HCV antistof vil blive efterfulgt af en HCV ribonukleinsyre (RNA) test (polymerase kædereaktion [PCR] ). Deltagere, hvis opfølgende HCV RNA-test (PCR) er reaktiv, vil blive udelukket.

    Forbudte behandlinger

21. Receptpligtig og håndkøbsmedicin (OTC), der ikke tages i henhold til et stabilt regime i 7 dage før administration af EQ143.
22. Brug af enhver behandling, der vides at være en stærk CYP3A4-hæmmer eller inducerer inden for ca. 30 dage eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst, før dag 1, med undtagelse af grapefrugt eller grapefrugtholdige produkter (som er forbudt inden for 72 timer før dag 1, som nævnt ovenfor i udelukkelseskriterium #12).
23. Anvendelse af enhver behandling, der vides at være et følsomt CYP3A4-substrat inden for ca. 4 dage (eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst) før og 4 dage (eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst) efter administration af EQ143.
24. Samtidig brug af medicin, der vides at forlænge QTc-intervallet.

25. Medicin, der ændrer gastrisk pH (f.eks. protonpumpehæmmere) inden for 3 dage før og 2 dage efter administration af EQ143.

    Hovedkriterier for udelukkelse: Sunde matchede deltagere Sygehistorie

26. Enhver signifikant kardiovaskulær, hepatisk, nyre-, respiratorisk, gastrointestinal, endokrin, immunologisk, dermatologisk, hæmatologisk, neurologisk eller psykiatrisk sygdom.
27. Enhver kirurgisk eller medicinsk tilstand, der kan interferere med absorption, distribution, metabolisme eller udskillelse af EQ143.
28. Akut sygdomstilstand (f.eks. kvalme, opkastning, feber eller diarré) inden for 7 dage før dag 1.

29. Anamnese med alkoholisme inden for 1 år før dag 1, eller indtagelse af mere end 50 g ethanol om dagen (12,5 cl glas 10° [10%] vin = 12 g; 4 cl glas aperitif; 42° [42%] whisky = 17 g; 25 cL glas 3° [3%] øl = 7,5 g; 25 cL glas 6° [6%] øl = 15 g).

    Fysiske og laboratoriefund

30. Alle klinisk signifikante fund ved fysisk undersøgelse, målinger af vitale tegn, 12-aflednings-EKG'er eller kliniske laboratorietestresultater.

31. Positive serologiske fund for HBsAg- og/eller HCV-antistoffer.

    • Bemærk: Testresultater, der er reaktive over for HCV-antistof, vil blive efterfulgt af en HCV RNA-test (PCR). Deltagere, hvis opfølgende HCV RNA-test (PCR) er reaktiv, vil blive udelukket.

    Forbudte behandlinger

32. Brug af enhver receptpligtig medicin inden for 30 dage eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst, før administration af EQ143, undtagen hormonsubstitutionsterapi hos postmenopausale kvindelige deltagere eller behandlinger tilladt i samråd med Medical Monitor.
33. Brug af enhver håndkøbsmedicin, inklusive naturlægemidler, inden for 14 dage før dag 1, undtagen lejlighedsvis brug af acetaminophen (paracetamol) og vitaminer (≤ 100 % af den anbefalede daglige dosis).