Un estudio abierto, de dosis única y de grupos paralelos sobre la farmacocinética y la seguridad de EQ143

Criterios de inclusión:

Los participantes son elegibles para ser incluidos en el estudio solo si se aplican todos los siguientes criterios:

Principales Criterios de Inclusión: Todos los Participantes

1. Debe estar dispuesto a participar en el estudio y firmar el formulario de consentimiento informado (ICF).
2. Debe estar dispuesto y ser capaz de completar todos los procedimientos y visitas específicos del estudio.
3. Tiene de 18 a 75 años de edad, inclusive, en la Selección.
4. Es capaz de tomar y tragar medicamentos orales.
5. IMC de 18,0 a 42,0 kg/m2
6. Alta probabilidad de cumplimiento y finalización del estudio, a juicio del Investigador.

7. Debe cumplir con todos los requisitos aplicables para el embarazo y la anticoncepción, de la siguiente manera:

   1. Si es mujer:

      • Es un participante en edad fértil que:

        • Tiene un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero dentro de las 48 horas anteriores al Día -1;
        • no está amamantando;
        • Acepta usar medidas anticonceptivas altamente efectivas durante todo el estudio y durante las 12 semanas posteriores a la administración de EQ143; Y
        • Acuerda no donar óvulos por el mismo período de tiempo; O

      • Es un participante en edad fértil, según lo confirmado al cumplir con los dos criterios siguientes:

        • Tiene un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero dentro de las 48 horas anteriores

      Día 1; Y el investigador confirma que es médicamente posmenopáusica según uno o más de los siguientes parámetros:

      • Edad, además de cualquiera de los otros parámetros enumerados aquí;
      • Estado de menstruación (ausencia de menstruación durante ≥ 1 año); o
      • Estado quirúrgico (histerectomía previa, salpingectomía bilateral u ovariectomía bilateral); o
      • Nivel de FSH o Es estéril quirúrgicamente y proporciona documentación del procedimiento (por informe operativo o ecografía) antes de la administración de EQ143.

   2. Si es hombre:

      • acepta usar un método anticonceptivo altamente efectivo (p. ej., condón masculino además de anticonceptivos hormonales) durante las relaciones heterosexuales durante todo el estudio y durante las 12 semanas posteriores a la administración de EQ143; Y
      • Acuerda abstenerse de donar esperma durante el mismo período de tiempo. Nota: Para todos los participantes del estudio, el uso de anticonceptivos debe ser consistente con las regulaciones locales con respecto a los métodos anticonceptivos para quienes participan en estudios clínicos.

   Criterios principales para la inclusión: Participantes con insuficiencia hepática

8. Insuficiencia hepática grave (Child-Pugh clase C según la clasificación de Child-Pugh).

   • La insuficiencia hepática grave se confirma y documenta con base en al menos uno de los siguientes: historial médico, examen físico, tomografía axial computarizada (TC), resonancia magnética nuclear (RMN) y/o biopsia hepática.
   • Los resultados de las pruebas de laboratorio de detección de bilirrubina sérica, albúmina sérica, tiempo de protrombina y estadio de encefalopatía hepática con o sin ascitis son compatibles con la clase C de Child-Pugh.
   • La etiología de la insuficiencia hepática debe ser una de las siguientes: alcoholismo crónico, hepatitis viral crónica, esteatohepatitis no alcohólica, hepatitis autoinmune, enfermedad de Wilson, deficiencia de alfa-1 antitripsina, enfermedades por almacenamiento de glucógeno, galactosemia o criptogénica.

9. Los participantes con afecciones médicas estables concurrentes (además de insuficiencia hepática) pueden incluirse si el investigador, el farmacólogo clínico y el monitor médico han revisado las circunstancias individuales del participante, incluidos todos los medicamentos concomitantes, Y:

   El investigador y el monitor médico acuerdan que las condiciones médicas del participante no introducirán un factor de riesgo adicional y no interferirán con los objetivos y procedimientos del estudio (p. ej., se pueden incluir participantes con diabetes sin complicaciones renales).

10. Los participantes que toman los medicamentos necesarios para el control de su enfermedad hepática o de afecciones concomitantes pueden incluirse, siempre que su régimen terapéutico haya sido estable durante al menos 7 días antes de la administración de EQ143 y no se espera que interfiera con la farmacocinética de EQ143.

    • Todos los medicamentos concomitantes, incluidos los productos herbales y de venta libre, deben ser aprobados por el monitor médico y el farmacólogo clínico antes de la inscripción en el estudio y la administración de EQ143.

    Criterios principales para la inclusión: Participantes sanos emparejados

11. Función renal normal, definida como aclaramiento de creatinina calculado ≥ 45/mL/min (ecuación de Cockcroft-Gault).
12. Función hepática normal, definida como bilirrubina total ≤ 1,2 mg/dL y que no cumple con ningún criterio de clasificación de Child-Pugh.
13. Saludable, según lo determine el investigador sobre la base de la historia clínica, el examen físico, los resultados de las pruebas de laboratorio clínico, las mediciones de los signos vitales y el electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones.
14. Emparejado con los participantes con insuficiencia hepática en sexo, edad (± 10 años) e IMC (± 20 % del IMC en la selección).

Criterio de exclusión:

Los participantes quedan excluidos del estudio si se aplica alguno de los siguientes criterios:

Principales criterios de exclusión: todos los antecedentes médicos

1. Antecedentes familiares de prolongación del intervalo QT, síncope, convulsiones o muerte inexplicable relacionada con el corazón.
2. Presencia o antecedentes de cualquier trastorno que pueda impedir la realización satisfactoria del estudio.
3. Enfermedad gastrointestinal actual o reciente (dentro de los 3 meses del día 1 del estudio) que podría afectar la absorción de EQ143.
4. Historial de abuso de drogas dentro de 1 año antes del día 1.

5. Es un fumador habitual (es decir, fuma más de 5 cigarrillos por día o más de 10 paquetes por año) y no está dispuesto a dejar de fumar desde las 48 horas anteriores a la administración de EQ143 hasta la visita final del estudio.

   Alergias y reacciones adversas a medicamentos

6. Antecedentes de cualquier alergia a medicamentos clínicamente importante o reacción adversa a medicamentos. Hallazgos físicos y de laboratorio

7. Valores plasmáticos de potasio y/o magnesio fuera del rango normal.

   • Nota: a discreción del investigador, estas pruebas pueden repetirse para confirmar un resultado que está fuera del rango normal; los resultados de las pruebas repetidas deben estar dentro de los límites normales para confirmar la elegibilidad del participante.

8. Un intervalo QT absoluto de ECG automático con lectura de corrección de Fridericia (QTcF) en la selección de > 480 ms (hombres) o > 500 ms (mujeres).

9. Tiene evidencia de infección bacteriana, fúngica o viral activa (incluido el virus de la inmunodeficiencia humana [VIH] o el SARS-CoV-2, como se detalla a continuación) que impediría la inscripción segura según lo evaluado por el investigador tratante.

   • Nota sobre el VIH: se excluyen los participantes con resultados serológicos positivos y VIH detectable; sin embargo, los participantes con VIH indetectable y una carga viral de 0 no están excluidos si cumplen con todos los demás criterios de elegibilidad.

   • Nota sobre SARS-CoV-2: Los requisitos del estudio SARS-CoV-2 están determinados por estándares institucionales (y regulaciones locales/del país, según corresponda).

     • A discreción del investigador, cualquier participante que dé positivo y/o tenga síntomas de SARS-CoV-2 durante la selección puede ser excluido del estudio o retrasar la inscripción hasta que se haya excluido la infección activa según los estándares institucionales.
     • Durante el estudio, cualquier prueba de SARS-CoV-2 se realizará según lo indicado clínicamente para el participante individual. El investigador debe documentar los resultados de todas las pruebas realizadas. Cualquier infección confirmada debe registrarse como un AA o, en caso de que la manifestación clínica lo justifique, registrarse y manejarse como un SAE como se detalla.

10. Hallazgo positivo en el examen de detección de drogas en orina (p. ej., anfetaminas, barbitúricos, benzodiazepinas, cocaína, opiáceos), excepto a) cannabinoides o b) sustancias que no están prohibidas por el protocolo y se prescriben legalmente al participante y, por lo tanto, se han documentado como medicamentos concomitantes (con consideraciones adicionales como se indica a continuación).

    • Nota: Cualquier participante que esté tomando cualquier sustancia recetada que desencadene un resultado positivo en la prueba de detección de drogas en la orina debe tener un potencial abuso de drogas descartado por el investigador. Además, el investigador debe confirmar que cualquiera de estos participantes cumple con todos los demás criterios de elegibilidad del estudio para descartar cualquier posible comorbilidad excluida asociada con la sustancia prescrita.

    Tratamientos Prohibidos

11. Consumo de bebidas alcohólicas desde las 24 horas previas al Día 1 hasta la visita final del estudio.
12. Consumo de toronja o productos que contengan toronja desde las 72 horas antes del día 1 hasta la visita final del estudio.
13. Donación de sangre dentro de los 30 días anteriores al Día 1.

14. Participación en otro estudio de investigación de cualquier tipo dentro de los 30 días anteriores a la administración de EQ143.

    Criterios principales para la exclusión: historial médico de los participantes con insuficiencia hepática

15. Evidencia de enfermedad no controlada y clínicamente significativa distinta de la función hepática alterada (p. ej., enfermedad cardiovascular, gastrointestinal, cerebrovascular, respiratoria o renal, o cualquier otra comorbilidad que, a juicio del investigador, impida la participación en el estudio).
16. Ha recibido o está esperando un trasplante de órgano.
17. Antecedentes recientes o presencia de cualquier trastorno que pueda interferir con la absorción, distribución, metabolismo o excreción de EQ143 (excepto aquellas condiciones asociadas con la enfermedad hepática) que pueda poner al participante en riesgo durante su participación en el estudio.

18. Presencia de derivación sistémica portal intrahepática transyugular o creada quirúrgicamente.

    Hallazgos físicos y de laboratorio

19. Evidencia de síndrome hepatorrenal grave, como lo muestra el aclaramiento de creatinina calculado < 40 ml/min (ecuación de Cockcroft-Gault).

20. Enfermedad hepática inestable, como se muestra por cualquiera de estos factores/parámetros:

    • Peritonitis bacteriana espontánea en los 3 meses anteriores al día 1
    • Hemorragia varicosa dentro de 1 mes antes del día 1
    • Hiponatremia severa (nivel de sodio < 125 mmol/L)
    • Evidencia actual de cáncer hepatocelular
    • Enfermedad hepática aguda causada por una infección o toxicidad por fármacos
    • Encefalopatía severa (Grado 3-4 [clasificación de Child-Pugh])
    • Presencia de ascitis severa o edema severo que impide la participación en el estudio, a juicio del investigador
    • Nivel de hemoglobina < 9,0 g/dL
    • Recuento de plaquetas < 30 × 109/L para participantes de clase C de Child-Pugh
    • Nivel de bilirrubina total > 9 mg/dL
    • Aumento relativo del tiempo de protrombina en > 50% dentro de las 2 semanas previas a la administración de EQ143
    • Hallazgos serológicos positivos para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) y/o anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) ). Se excluirán los participantes cuya prueba de ARN del VHC (PCR) de seguimiento sea reactiva.

    Tratamientos Prohibidos

21. Medicamentos recetados y de venta libre (OTC) que no se toman de acuerdo con un régimen estable durante 7 días antes de la administración de EQ143.
22. El uso de cualquier tratamiento que se sepa que es un inhibidor o inductor potente de CYP3A4 dentro de aproximadamente 30 días o 5 semividas, lo que sea más largo, antes del Día 1, con la excepción de pomelo o productos que contengan pomelo (que están prohibidos dentro de las 72 horas antes del Día 1, como se indicó anteriormente en el Criterio de exclusión n.º 12).
23. Uso de cualquier tratamiento conocido por ser un sustrato CYP3A4 sensible dentro de aproximadamente 4 días (o 5 vidas medias, lo que sea más largo) antes y 4 días (o 5 vidas medias, lo que sea más largo) después de la administración de EQ143.
24. Uso concomitante de medicamentos que prolongan el intervalo QTc.

25. Medicamentos que alteran el pH gástrico (p. ej., inhibidores de la bomba de protones) dentro de los 3 días anteriores y 2 días posteriores a la administración de EQ143.

    Criterios principales para la exclusión: Historial médico de los participantes sanos emparejados

26. Cualquier enfermedad cardiovascular, hepática, renal, respiratoria, gastrointestinal, endocrina, inmunológica, dermatológica, hematológica, neurológica o psiquiátrica significativa.
27. Cualquier condición quirúrgica o médica que pueda interferir con la absorción, distribución, metabolismo o excreción de EQ143.
28. Estado de enfermedad aguda (p. ej., náuseas, vómitos, fiebre o diarrea) dentro de los 7 días anteriores al Día 1.

29. Antecedentes de alcoholismo dentro de 1 año antes del Día 1, o consumo de más de 50 g de etanol por día (12,5 cL vaso de 10° [10%] vino = 12 g; 4 cL vaso de aperitivo; 42° [42%] whisky = 17 g; vaso de 25 cL de cerveza de 3° [3%] = 7,5 g; vaso de 25 cL de cerveza de 6° [6%] = 15 g).

    Hallazgos físicos y de laboratorio

30. Cualquier hallazgo clínicamente significativo en el examen físico, mediciones de signos vitales, ECG de 12 derivaciones o resultados de pruebas de laboratorio clínico.

31. Hallazgos serológicos positivos para anticuerpos HBsAg y/o HCV.

    • Nota: Los resultados de la prueba que son reactivos al anticuerpo del VHC serán seguidos por una prueba de ARN del VHC (PCR). Se excluirán los participantes cuya prueba de ARN del VHC (PCR) de seguimiento sea reactiva.

    Tratamientos Prohibidos

32. Uso de cualquier medicamento recetado dentro de los 30 días o 5 semividas, lo que sea más largo, antes de la administración de EQ143, excepto la terapia de reemplazo hormonal en participantes mujeres posmenopáusicas o tratamientos permitidos en consulta con Medical Monitor.
33. Uso de cualquier medicamento de venta libre, incluidos los suplementos herbales, dentro de los 14 días anteriores al Día 1, excepto el uso ocasional de acetaminofén (paracetamol) y vitaminas (≤ 100 % de la cantidad diaria recomendada).