Uno studio in aperto, monodose, a gruppi paralleli sulla farmacocinetica e la sicurezza dell'EQ143

Criterio di inclusione:

I partecipanti possono essere inclusi nello studio solo se si applicano tutti i seguenti criteri:

Criteri principali per l'inclusione: tutti i partecipanti

1. Deve essere disposto a partecipare allo studio e firmare il modulo di consenso informato (ICF).
2. Deve essere disposto e in grado di completare tutte le procedure e le visite specifiche dello studio.
3. Ha dai 18 ai 75 anni inclusi allo Screening.
4. È in grado di assumere e deglutire farmaci per via orale.
5. BMI da 18,0 a 42,0 kg/m2
6. Elevata probabilità di conformità e completamento dello studio, secondo l'opinione dello sperimentatore.

7. Deve soddisfare tutti i requisiti applicabili per la gravidanza e la contraccezione, come segue:

   1. Se femmina:

      • È una partecipante in età fertile che:

        • Ha un risultato negativo del test di gravidanza su siero entro 48 ore prima del giorno -1;
        • Non sta allattando;
        • Accetta di utilizzare misure contraccettive altamente efficaci durante lo studio e per 12 settimane dopo la somministrazione di EQ143; E
        • Accetta di non donare ovuli per lo stesso periodo di tempo; O

      • È un partecipante potenzialmente non fertile, come confermato dal rispetto di entrambi i seguenti criteri:

        • Ha un risultato negativo del test di gravidanza su siero nelle 48 ore precedenti

      Giorno 1; E è confermato dallo sperimentatore come postmenopausale dal punto di vista medico per uno o più dei seguenti parametri:

      • Età, oltre a qualsiasi altro parametro qui elencato;
      • Stato mestruale (assenza di mestruazioni per ≥ 1 anno); o
      • Stato chirurgico (precedente isterectomia, salpingectomia bilaterale o ovariectomia bilaterale); o
      • Livello di FSH o È chirurgicamente sterile e fornisce la documentazione della procedura (tramite referto operatorio o ecografia) prima della somministrazione di EQ143.

   2. Se maschio:

      • Accetta di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace (ad esempio, preservativo maschile in aggiunta alla contraccezione ormonale) durante i rapporti eterosessuali durante lo studio e per 12 settimane dopo la somministrazione di EQ143; E
      • Accetta di astenersi dal donare sperma per lo stesso periodo di tempo. Nota: per tutti i partecipanti allo studio, l'uso di contraccettivi deve essere coerente con le normative locali relative ai metodi di contraccezione per coloro che partecipano agli studi clinici.

   Criteri principali per l'inclusione: partecipanti con problemi epatici

8. Compromissione epatica grave (Child-Pugh classe C secondo la classificazione Child-Pugh).

   • La compromissione epatica grave è confermata e documentata sulla base di almeno uno dei seguenti: anamnesi, esame fisico, tomografia assiale computerizzata (TC), risonanza magnetica per immagini (MRI) e/o biopsia epatica.
   • I risultati dei test di screening di laboratorio per la bilirubina sierica, l'albumina sierica, il tempo di protrombina e lo stadio dell'encefalopatia epatica con o senza ascite sono coerenti con la classe Child-Pugh C.
   • L'eziologia della compromissione epatica dovrebbe essere una delle seguenti: alcolismo cronico, epatite virale cronica, steatoepatite non alcolica, epatite autoimmune, malattia di Wilson, deficit di alfa-1 antitripsina, malattie da accumulo di glicogeno, galattosemia o criptogenetica.

9. I partecipanti con condizioni mediche stabili concomitanti (oltre all'insufficienza epatica) possono essere inclusi se lo sperimentatore, il farmacologo clinico e il monitor medico hanno esaminato le circostanze individuali del partecipante, inclusi tutti i farmaci concomitanti, E:

   Lo sperimentatore e il monitor medico concordano sul fatto che le condizioni mediche del partecipante non introdurranno un fattore di rischio aggiuntivo e non interferiranno con gli obiettivi e le procedure dello studio (ad esempio, possono essere inclusi partecipanti con diabete senza complicanze renali).

10. Possono essere inclusi i partecipanti che assumono farmaci necessari per la gestione della loro malattia epatica o di condizioni concomitanti, a condizione che il loro regime terapeutico sia stato stabile per almeno 7 giorni prima della somministrazione di EQ143 e non si prevede che interferisca con la farmacocinetica di EQ143.

    • Tutti i farmaci concomitanti, compresi i prodotti da banco ei prodotti erboristici, devono essere approvati dal Monitor Medico e dal Farmacologo Clinico prima dell'arruolamento nello studio e della somministrazione di EQ143.

    Criteri principali per l'inclusione: partecipanti sani abbinati

11. Funzionalità renale normale, definita come clearance della creatinina calcolata ≥ 45/mL/min (equazione di Cockcroft-Gault).
12. Funzionalità epatica normale, definita come bilirubina totale ≤ 1,2 mg/dL e che non soddisfa alcun criterio di classificazione Child-Pugh.
13. Sano, come determinato dallo sperimentatore sulla base di anamnesi, esame fisico, risultati dei test di laboratorio clinici, misurazioni dei segni vitali ed elettrocardiogramma a 12 derivazioni (ECG).
14. Abbinato ai partecipanti con compromissione epatica per sesso, età (± 10 anni) e BMI (± 20% di BMI allo screening).

Criteri di esclusione:

I partecipanti sono esclusi dallo studio se si applica uno dei seguenti criteri:

Principali criteri di esclusione: tutta la storia medica

1. Storia familiare di prolungamento dell'intervallo QT, sincope, convulsioni o morte cardiaca inspiegabile.
2. Presenza o anamnesi di qualsiasi disturbo che possa impedire il completamento con successo dello studio.
3. Malattia gastrointestinale attuale o recente (entro 3 mesi dal giorno 1 dello studio) che potrebbe influire sull'assorbimento di EQ143.
4. Storia di abuso di droghe entro 1 anno prima del giorno 1.

5. È un fumatore regolare (ossia, fuma più di 5 sigarette al giorno o più di 10 pacchetti all'anno) e non è disposto ad astenersi dal fumare da 48 ore prima della somministrazione di EQ143 fino alla visita finale dello studio.

   Allergie e reazioni avverse ai farmaci

6. Storia di qualsiasi allergia al farmaco clinicamente importante o reazione avversa al farmaco. Risultati fisici e di laboratorio

7. Valori plasmatici di potassio e/o magnesio al di fuori del range normale.

   • Nota: a discrezione dell'investigatore, questi test possono essere ripetuti per confermare un risultato che è al di fuori del range normale; i risultati dei test ripetuti devono rientrare nei limiti normali per confermare l'idoneità dei partecipanti.

8. Intervallo QT assoluto ECG automatico con lettura della correzione di Fridericia (QTcF) allo screening > 480 ms (maschi) o > 500 ms (femmine).

9. Ha prove di infezione batterica, fungina o virale attiva (incluso il virus dell'immunodeficienza umana [HIV] o SARS-CoV-2, come descritto di seguito) che precluderebbe l'arruolamento sicuro come valutato dallo sperimentatore curante.

   • Nota relativa all'HIV: sono esclusi i partecipanti con riscontro sierologico positivo e HIV rilevabile; tuttavia, i partecipanti con HIV non rilevabile e carica virale pari a 0 non sono esclusi se soddisfano tutti gli altri criteri di ammissibilità.

   • Nota relativa a SARS-CoV-2: i requisiti dello studio SARS-CoV-2 sono determinati dagli standard istituzionali (e dalle normative locali/nazionali, a seconda dei casi).

     • A discrezione dello sperimentatore, qualsiasi partecipante che risulta positivo e/o sintomatico per SARS-CoV-2 durante lo screening può essere escluso dallo studio o ritardare l'arruolamento fino a quando l'infezione attiva non è stata esclusa secondo gli standard istituzionali.
     • Durante lo studio, qualsiasi test SARS-CoV-2 deve essere eseguito come clinicamente indicato per il singolo partecipante. L'investigatore deve documentare i risultati di tutti i test eseguiti. Qualsiasi infezione confermata deve essere registrata come AE o, nel caso in cui la manifestazione clinica lo giustifichi, registrata e gestita come SAE come dettagliato.

10. Reperto positivo sullo screening per droghe nelle urine (p. es., anfetamine, barbiturici, benzodiazepine, cocaina, oppiacei), tranne a) cannabinoidi o b) sostanze che non sono proibite dal protocollo e sono legalmente prescritte al partecipante e sono state quindi documentate come farmaci concomitanti (con considerazioni aggiuntive come indicato di seguito).

    • Nota: qualsiasi partecipante che sta assumendo qualsiasi sostanza prescritta che fa scattare un risultato positivo dello screening antidroga nelle urine deve avere il potenziale abuso di droghe escluso dall'investigatore. Inoltre, qualsiasi partecipante di questo tipo deve essere confermato dallo Sperimentatore per soddisfare tutti gli altri criteri di ammissibilità allo studio per escludere eventuali comorbidità potenzialmente escluse associate alla sostanza prescritta.

    Trattamenti vietati

11. Consumo di bevande alcoliche da 24 ore prima del Giorno 1 fino alla visita di studio finale.
12. Consumo di pompelmo o prodotti contenenti pompelmo da 72 ore prima del giorno 1 fino alla visita di studio finale.
13. Donazione di sangue entro 30 giorni prima del Giorno 1.

14. Coinvolgimento in un altro studio sperimentale di qualsiasi tipo entro 30 giorni prima della somministrazione di EQ143.

    Principali criteri di esclusione: anamnesi dei partecipanti con problemi epatici

15. - Evidenza di malattia incontrollata e clinicamente significativa diversa dalla funzione epatica compromessa (ad esempio, malattia cardiovascolare, gastrointestinale, cerebrovascolare, respiratoria o renale o qualsiasi altra comorbidità che, a giudizio dello Sperimentatore, preclude la partecipazione allo studio).
16. Ha ricevuto o è attualmente in attesa di un trapianto di organi.
17. Storia recente o presenza di qualsiasi disturbo che possa interferire con l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione di EQ143 (ad eccezione di quelle condizioni associate alla malattia epatica) che possono mettere a rischio il partecipante durante la partecipazione allo studio.

18. Presenza di shunt sistemico portale intraepatico creato chirurgicamente o transgiugulare.

    Risultati fisici e di laboratorio

19. Evidenza di sindrome epatorenale grave, come mostrato dalla clearance della creatinina calcolata < 40 mL/min (equazione di Cockcroft-Gault).

20. Malattia epatica instabile, come mostrato da uno qualsiasi di questi fattori/parametri:

    • Peritonite batterica spontanea entro 3 mesi prima del giorno 1
    • Sanguinamento da varici entro 1 mese prima del Giorno 1
    • Grave iponatriemia (livello di sodio < 125 mmol/L)
    • Prove attuali di cancro epatocellulare
    • Malattia epatica acuta causata da un'infezione o tossicità da farmaci
    • Encefalopatia grave (grado 3-4 [classificazione Child-Pugh])
    • Presenza di ascite grave o edema grave che preclude la partecipazione allo studio, come giudicato dallo sperimentatore
    • Livello di emoglobina < 9,0 g/dL
    • Conta piastrinica < 30 × 109/L per i partecipanti alla classe C di Child-Pugh
    • Livello di bilirubina totale > 9 mg/dL
    • Aumento relativo del tempo di protrombina di > 50% entro le 2 settimane precedenti la somministrazione di EQ143
    • Risultati sierologici positivi per gli anticorpi dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) e/o del virus dell'epatite C (HCV) ). Saranno esclusi i partecipanti il ​​​​cui test di follow-up dell'RNA dell'HCV (PCR) è reattivo.

    Trattamenti vietati

21. Farmaci da prescrizione e da banco (OTC) che non vengono assunti secondo un regime stabile per 7 giorni prima della somministrazione di EQ143.
22. L'uso di qualsiasi trattamento noto per essere un forte inibitore o induttore del CYP3A4 entro circa 30 giorni o 5 emivite, qualunque sia il più lungo, prima del giorno 1, ad eccezione del pompelmo o dei prodotti contenenti pompelmo (che sono vietati entro 72 ore prima del giorno 1, come indicato sopra nel criterio di esclusione n. 12).
23. Uso di qualsiasi trattamento noto per essere un substrato sensibile del CYP3A4 entro circa 4 giorni (o 5 emivite, qualunque sia il più lungo) prima e 4 giorni (o 5 emivite, qualunque sia il più lungo) dopo la somministrazione di EQ143.
24. Uso concomitante di farmaci noti per prolungare l'intervallo QTc.

25. Farmaci che alterano il pH gastrico (p. es., inibitori della pompa protonica) nei 3 giorni precedenti e nei 2 giorni successivi alla somministrazione di EQ143.

    Principali criteri di esclusione: Partecipanti sani abbinati Storia medica

26. Qualsiasi malattia cardiovascolare, epatica, renale, respiratoria, gastrointestinale, endocrina, immunologica, dermatologica, ematologica, neurologica o psichiatrica significativa.
27. Qualsiasi condizione chirurgica o medica che possa interferire con l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione di EQ143.
28. Stato patologico acuto (p. es., nausea, vomito, febbre o diarrea) entro 7 giorni prima del Giorno 1.

29. Storia di alcolismo entro 1 anno prima del Giorno 1, o consumo di più di 50 g di etanolo al giorno (12,5 cL bicchiere di 10° [10%] vino = 12 g; 4 cL bicchiere di aperitivo; 42° [42%] whisky = 17 g; 25 cL bicchiere di birra 3° [3%] = 7,5 g; 25 cL bicchiere di birra 6° [6%] = 15 g).

    Risultati fisici e di laboratorio

30. Eventuali risultati clinicamente significativi all'esame obiettivo, misurazioni dei segni vitali, ECG a 12 derivazioni o risultati dei test di laboratorio clinici.

31. Risultati sierologici positivi per anticorpi HBsAg e/o HCV.

    • Nota: i risultati del test reattivi agli anticorpi anti-HCV saranno seguiti da un test dell'RNA dell'HCV (PCR). Saranno esclusi i partecipanti il ​​​​cui test di follow-up dell'RNA dell'HCV (PCR) è reattivo.

    Trattamenti vietati

32. Uso di qualsiasi farmaco prescritto entro 30 giorni o 5 emivite, qualunque sia il più lungo, prima della somministrazione di EQ143, ad eccezione della terapia ormonale sostitutiva nelle partecipanti di sesso femminile in postmenopausa o dei trattamenti consentiti in consultazione con Medical Monitor.
33. Uso di farmaci da banco, inclusi integratori a base di erbe, entro 14 giorni prima del giorno 1, ad eccezione dell'uso occasionale di paracetamolo (paracetamolo) e vitamine (≤ 100% della dose giornaliera raccomandata).