Een open-label, enkelvoudige dosis, parallelle groepstudie van de farmacokinetiek en veiligheid van EQ143

Inclusiecriteria:

Deelnemers komen alleen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek als alle volgende criteria van toepassing zijn:

Belangrijkste criteria voor opname: alle deelnemers

1. Moet bereid zijn om deel te nemen aan het onderzoek en het formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF) te ondertekenen.
2. Moet bereid en in staat zijn om alle studiespecifieke procedures en bezoeken te voltooien.
3. Is bij Screening 18 t/m 75 jaar oud.
4. Kan orale medicatie innemen en doorslikken.
5. BMI van 18,0 tot 42,0 kg/m2
6. Grote kans op naleving en afronding van het onderzoek, naar het oordeel van de onderzoeker.

7. Moet voldoen aan alle toepasselijke vereisten voor zwangerschap en anticonceptie, als volgt:

   1. Indien vrouwelijk:

      • Is een deelnemer in de vruchtbare leeftijd die:

        • Heeft een negatief serumzwangerschapstestresultaat binnen 48 uur vóór dag -1;
        • Geeft geen borstvoeding;
        • Stemt ermee in om zeer effectieve anticonceptiemaatregelen te gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende 12 weken na toediening van EQ143; EN
        • Stemt ermee in gedurende dezelfde periode geen eicellen te doneren; OF

      • Is een deelnemer die niet zwanger kan worden, zoals bevestigd door aan beide volgende criteria te voldoen:

        • Heeft een negatief serumzwangerschapstestresultaat binnen 48 uur ervoor

      Dag 1; AND wordt door de Onderzoeker bevestigd als medisch postmenopauzaal volgens een of meer van de volgende parameters:

      • Leeftijd, naast een van de andere parameters die hier worden vermeld;
      • Menstruatiestatus (afwezigheid van menstruatie gedurende ≥ 1 jaar); of
      • Chirurgische status (eerdere hysterectomie, bilaterale salpingectomie of bilaterale ovariëctomie); of
      • FSH-niveau o Is chirurgisch steriel en biedt documentatie van de procedure (door operatieverslag of echografie) voorafgaand aan EQ143-toediening.

   2. Indien mannelijk:

      • stemt ermee in een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken (bijv. mannencondoom naast hormonale anticonceptie) tijdens heteroseksuele gemeenschap tijdens het onderzoek en gedurende 12 weken na toediening van EQ143; EN
      • Stemt ermee in af te zien van het doneren van sperma voor dezelfde periode. Opmerking: Voor alle deelnemers aan het onderzoek geldt dat het gebruik van anticonceptie in overeenstemming moet zijn met de lokale regelgeving met betrekking tot de anticonceptiemethoden voor degenen die deelnemen aan klinische onderzoeken.

   Belangrijkste criteria voor opname: deelnemers met een leverfunctiestoornis

8. Ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse C volgens de Child-Pugh-classificatie).

   • Ernstige leverfunctiestoornis wordt bevestigd en gedocumenteerd op basis van ten minste een van de volgende: medische voorgeschiedenis, lichamelijk onderzoek, axiale computertomografie (CT-scan), magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) en/of leverbiopsie.
   • Screening van laboratoriumtestresultaten voor serumbilirubine, serumalbumine, protrombinetijd en stadium van hepatische encefalopathie met of zonder ascites komen overeen met Child-Pugh-klasse C.
   • De etiologie van een leverfunctiestoornis moet een van de volgende zijn: chronisch alcoholisme, chronische virale hepatitis, niet-alcoholische steatohepatitis, auto-immuunhepatitis, de ziekte van Wilson, alfa-1-antitrypsinedeficiëntie, glycogeenstapelingsziekten, galactosemie of cryptogeen.

9. Deelnemers met gelijktijdig stabiele medische aandoeningen (naast een leverfunctiestoornis) kunnen worden opgenomen als de onderzoeker, de klinisch farmacoloog en de medische monitor de individuele omstandigheden van de deelnemer hebben beoordeeld, inclusief alle gelijktijdige medicatie, EN:

   De onderzoeker en de medische toezichthouder zijn het erover eens dat de medische toestand van de deelnemer geen extra risicofactor zal introduceren en de doelstellingen en procedures van het onderzoek niet zal verstoren (bijv. deelnemers met diabetes zonder niercomplicaties kunnen worden opgenomen).

10. Deelnemers die medicijnen gebruiken die nodig zijn voor de behandeling van hun leverziekte of van bijkomende aandoeningen, kunnen worden opgenomen, op voorwaarde dat hun therapeutische regime gedurende ten minste 7 dagen vóór toediening van EQ143 stabiel is en naar verwachting de farmacokinetiek van EQ143 niet verstoort.

    • Alle gelijktijdige medicatie, inclusief vrij verkrijgbare en kruidenproducten, moet worden goedgekeurd door de medische monitor en klinisch farmacoloog voorafgaand aan de studie-inschrijving en EQ143-toediening.

    Belangrijkste criteria voor inclusie: gezonde gematchte deelnemers

11. Normale nierfunctie, gedefinieerd als berekende creatinineklaring ≥ 45/ml/min (Cockcroft-Gault-vergelijking).
12. Normale leverfunctie, gedefinieerd als totaal bilirubine ≤ 1,2 mg/dL en voldoet niet aan de Child-Pugh-classificatiecriteria.
13. Gezond, zoals vastgesteld door de onderzoeker op basis van medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek, klinische laboratoriumtestresultaten, metingen van vitale functies en 12-afleidingen elektrocardiogram (ECG).
14. Komt overeen met de deelnemers met een leverfunctiestoornis wat betreft geslacht, leeftijd (± 10 jaar) en BMI (± 20% van BMI bij screening).

Uitsluitingscriteria:

Deelnemers worden uitgesloten van het onderzoek als een van de volgende criteria van toepassing is:

Belangrijkste criteria voor uitsluiting: alle medische geschiedenis

1. Familiegeschiedenis van QT-verlenging, syncope, toevallen of onverklaarbare hartgerelateerde dood.
2. Aanwezigheid of voorgeschiedenis van een stoornis die de succesvolle afronding van het onderzoek kan verhinderen.
3. Huidige of recente (binnen 3 maanden na dag 1 van de studie) gastro-intestinale aandoening die de absorptie van EQ143 zou kunnen beïnvloeden.
4. Geschiedenis van drugsmisbruik binnen 1 jaar vóór dag 1.

5. Is een regelmatige roker (dwz rookt meer dan 5 sigaretten per dag of meer dan 10 pakjes per jaar), en is niet bereid te stoppen met roken vanaf 48 uur vóór de toediening van EQ143 tot en met het laatste studiebezoek.

   Allergieën en bijwerkingen van medicijnen

6. Geschiedenis van een klinisch belangrijke geneesmiddelallergie of bijwerking. Fysische en laboratoriumbevindingen

7. Plasmakalium- en/of magnesiumwaarden buiten het normale bereik.

   • Opmerking: naar goeddunken van de onderzoeker kunnen deze tests worden herhaald om een ​​resultaat te bevestigen dat buiten het normale bereik ligt; herhaalde testresultaten moeten binnen de normale limieten vallen om te bevestigen dat de deelnemer in aanmerking komt.

8. Een automatisch ECG absoluut QT-interval met Fridericia's correctie (QTcF)-meting bij screening van > 480 ms (mannen) of > 500 ms (vrouwen).

9. Heeft bewijs van actieve bacteriële, schimmel- of virale infectie (waaronder humaan immunodeficiëntievirus [HIV] of SARS-CoV-2, zoals hieronder beschreven) die veilige inschrijving in de weg zou staan, zoals beoordeeld door de behandelend onderzoeker.

   • Opmerking met betrekking tot hiv: deelnemers met een positieve serologische bevinding en detecteerbare hiv zijn uitgesloten; deelnemers met niet-detecteerbaar hiv en een viral load van 0 worden echter niet uitgesloten als ze aan alle andere geschiktheidscriteria voldoen.

   • Opmerking met betrekking tot SARS-CoV-2: De studievereisten voor SARS-CoV-2 worden bepaald door institutionele normen (en lokale/landelijke regelgeving, indien van toepassing).

     • Naar goeddunken van de onderzoeker kan elke deelnemer die positief test en/of symptomatisch is voor SARS-CoV-2 tijdens de screening ofwel worden uitgesloten van het onderzoek of de inschrijving uitstellen totdat actieve infectie is uitgesloten volgens de normen van de instelling.
     • Tijdens het onderzoek moeten alle SARS-CoV-2-tests worden uitgevoerd zoals klinisch geïndiceerd voor de individuele deelnemer. De onderzoeker moet de resultaten van alle uitgevoerde tests documenteren. Elke bevestigde infectie moet worden geregistreerd als een AE of, in het geval dat de klinische manifestatie dit rechtvaardigt, geregistreerd en behandeld als een SAE, zoals beschreven.

10. Positieve bevinding op drugsscreening in de urine (bijv. amfetaminen, barbituraten, benzodiazepinen, cocaïne, opiaten), behalve a) cannabinoïden of b) stoffen die volgens het protocol niet verboden zijn en wettelijk zijn voorgeschreven aan de deelnemer, en daarom zijn gedocumenteerd als gelijktijdige medicatie (met aanvullende overwegingen zoals hieronder aangegeven).

    • Let op: Elke deelnemer die een voorgeschreven middel gebruikt dat een positief urinetestresultaat veroorzaakt, moet mogelijk drugsmisbruik door de onderzoeker hebben uitgesloten. Bovendien moet van een dergelijke deelnemer door de onderzoeker worden bevestigd dat hij voldoet aan alle andere geschiktheidscriteria voor het onderzoek om mogelijke uitgesloten comorbiditeiten in verband met de voorgeschreven stof uit te sluiten.

    Verboden behandelingen

11. Consumptie van alcoholische dranken vanaf 24 uur voor dag 1 tot en met het laatste studiebezoek.
12. Consumptie van grapefruit of grapefruitbevattende producten vanaf 72 uur vóór dag 1 tot en met het laatste studiebezoek.
13. Donatie van bloed binnen 30 dagen voor Dag 1.

14. Betrokkenheid bij een andere onderzoeksstudie van welk type dan ook binnen 30 dagen vóór toediening van EQ143.

    Belangrijkste criteria voor uitsluiting: deelnemers met een leverfunctiestoornis medische geschiedenis

15. Bewijs van ongecontroleerde en klinisch significante ziekte anders dan een verminderde leverfunctie (bijv. cardiovasculaire, gastro-intestinale, cerebrovasculaire, respiratoire of nierziekte, of enige andere comorbiditeit die, naar het oordeel van de onderzoeker, deelname aan het onderzoek uitsluit).
16. Heeft een orgaantransplantatie ondergaan of wacht momenteel op een orgaantransplantatie.
17. Recente voorgeschiedenis of aanwezigheid van een stoornis die de absorptie, distributie, metabolisme of uitscheiding van EQ143 kan verstoren (behalve die aandoeningen die verband houden met de leveraandoening) die de deelnemer tijdens deelname aan het onderzoek in gevaar kan brengen.

18. Aanwezigheid van chirurgisch gecreëerde of transjugulaire intrahepatische portale systemische shunt.

    Fysische en laboratoriumbevindingen

19. Bewijs van ernstig hepatorenaal syndroom, zoals blijkt uit de berekende creatinineklaring < 40 ml/min (Cockcroft-Gault-vergelijking).

20. Onstabiele leverziekte, zoals blijkt uit een van deze factoren/parameters:

    • Spontane bacteriële peritonitis binnen 3 maanden voor Dag 1
    • Varicesbloeding binnen 1 maand voor Dag 1
    • Ernstige hyponatriëmie (natriumgehalte < 125 mmol/L)
    • Huidig ​​​​bewijs van hepatocellulaire kanker
    • Acute leverziekte veroorzaakt door een infectie of medicijntoxiciteit
    • Ernstige encefalopathie (graad 3-4 [Child-Pugh-classificatie])
    • Aanwezigheid van ernstige ascites of ernstig oedeem dat deelname aan het onderzoek uitsluit, zoals beoordeeld door de onderzoeker
    • Hemoglobinegehalte < 9,0 g/dL
    • Aantal bloedplaatjes < 30 × 109/L voor deelnemers van Child-Pugh klasse C
    • Totaal bilirubinegehalte > 9 mg/dL
    • Relatieve toename van protrombinetijd met > 50% binnen de 2 weken vóór toediening van EQ143
    • Positieve serologische bevindingen voor antilichamen tegen hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) en/of hepatitis C-virus (HCV) Opmerking: Testresultaten die reageren op HCV-antilichamen worden gevolgd door een HCV-ribonucleïnezuurtest (RNA) (polymerasekettingreactie [PCR] ). Deelnemers van wie de follow-up HCV RNA-test (PCR) reactief is, worden uitgesloten.

    Verboden behandelingen

21. Geneesmiddelen op recept en vrij verkrijgbare geneesmiddelen (OTC) die niet volgens een stabiel regime zijn ingenomen gedurende 7 dagen vóór toediening van EQ143.
22. Gebruik van een behandeling waarvan bekend is dat het een sterke CYP3A4-remmer of -inductor is binnen ongeveer 30 dagen of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van wat langer is, vóór Dag 1, met uitzondering van grapefruit of producten die grapefruit bevatten (die verboden zijn binnen 72 uur vóór Dag 1). 1, zoals hierboven vermeld in uitsluitingscriterium #12).
23. Gebruik van een behandeling waarvan bekend is dat het een gevoelig CYP3A4-substraat is binnen ongeveer 4 dagen (of 5 halfwaardetijden, welke langer is) vóór en 4 dagen (of 5 halfwaardetijden, welke langer is) na toediening van EQ143.
24. Gelijktijdig gebruik van medicijnen waarvan bekend is dat ze het QTc-interval verlengen.

25. Medicijnen die de pH van de maag veranderen (bijv. protonpompremmers) binnen 3 dagen vóór en 2 dagen na toediening van EQ143.

    Belangrijkste criteria voor uitsluiting: Gezonde gematchte deelnemers Medische geschiedenis

26. Elke significante cardiovasculaire, hepatische, renale, respiratoire, gastro-intestinale, endocriene, immunologische, dermatologische, hematologische, neurologische of psychiatrische ziekte.
27. Elke chirurgische of medische aandoening die de absorptie, distributie, metabolisme of uitscheiding van EQ143 kan verstoren.
28. Acute ziektetoestand (bijv. Misselijkheid, braken, koorts of diarree) binnen 7 dagen vóór dag 1.

29. Geschiedenis van alcoholisme binnen 1 jaar voor dag 1, of consumptie van meer dan 50 g ethanol per dag (12,5 cl glas 10° [10%] wijn = 12 g; 4 cl glas aperitief; 42° [42%] whisky = 17 g; 25 cl glas 3° [3%] bier = 7,5 g; 25 cl glas 6° [6%] bier = 15 g).

    Fysische en laboratoriumbevindingen

30. Klinisch significante bevindingen bij lichamelijk onderzoek, metingen van vitale functies, 12-afleidingen ECG's of resultaten van klinische laboratoriumtests.

31. Positieve serologische bevindingen voor HBsAg- en/of HCV-antilichamen.

    • Opmerking: Testresultaten die reageren op HCV-antilichamen worden gevolgd door een HCV-RNA-test (PCR). Deelnemers van wie de follow-up HCV RNA-test (PCR) reactief is, worden uitgesloten.

    Verboden behandelingen

32. Gebruik van elk receptgeneesmiddel binnen 30 dagen of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke langer is, vóór toediening van EQ143, behalve hormoonvervangingstherapie bij postmenopauzale vrouwelijke deelnemers of behandelingen toegestaan ​​in overleg met Medical Monitor.
33. Gebruik van OTC-geneesmiddelen, inclusief kruidensupplementen, binnen 14 dagen vóór dag 1, behalve incidenteel gebruik van paracetamol (paracetamol) en vitamines (≤ 100% van de aanbevolen dagelijkse hoeveelheid).