Une étude ouverte, à dose unique et en groupes parallèles sur la pharmacocinétique et l'innocuité de l'EQ143

Critère d'intégration:

Les participants sont éligibles pour être inclus dans l'étude uniquement si tous les critères suivants s'appliquent :

Principaux critères d'inclusion : tous les participants

1. Doit être disposé à participer à l'étude et à signer le formulaire de consentement éclairé (ICF).
2. Doit être disposé et capable d'effectuer toutes les procédures et visites spécifiques à l'étude.
3. Est âgé de 18 à 75 ans, inclusivement, au moment du dépistage.
4. Est capable de prendre et d'avaler des médicaments par voie orale.
5. IMC de 18,0 à 42,0 kg/m2
6. Forte probabilité de conformité et d'achèvement de l'étude, de l'avis de l'investigateur.

7. Doit satisfaire à toutes les exigences applicables en matière de grossesse et de contraception, comme suit :

   1. Si femme :

      • Est une participante en âge de procréer qui :

        • A un résultat de test de grossesse sérique négatif dans les 48 heures précédant le jour -1 ;
        • N'allaite pas ;
        • Accepte d'utiliser des mesures contraceptives hautement efficaces tout au long de l'étude et pendant 12 semaines après l'administration de l'EQ143 ; ET
        • Accepte de ne pas donner d'ovules pendant la même période ; OU ALORS

      • Est un participant en âge de procréer, comme confirmé en remplissant les deux critères suivants :

        • A un résultat de test de grossesse sérique négatif dans les 48 heures avant

      Jour -1 ; ET est confirmé par l'investigateur comme étant médicalement postménopausique selon un ou plusieurs des paramètres suivants :

      • Âge, en plus de tous les autres paramètres énumérés ici ;
      • Statut menstruel (absence de menstruations pendant ≥ 1 an) ; ou alors
      • Statut chirurgical (hystérectomie antérieure, salpingectomie bilatérale ou ovariectomie bilatérale); ou alors
      • Niveau FSH o Est chirurgicalement stérile et fournit une documentation de la procédure (par rapport opératoire ou échographie) avant l'administration de l'EQ143.

   2. Si masculin :

      • Accepte d'utiliser une méthode de contraception très efficace (par exemple, un préservatif masculin en plus de la contraception hormonale) pendant les rapports hétérosexuels tout au long de l'étude et pendant 12 semaines après l'administration de l'EQ143 ; ET
      • Accepte de s'abstenir de donner du sperme pendant la même période. Remarque : Pour tous les participants à l'étude, l'utilisation de contraceptifs doit être conforme aux réglementations locales concernant les méthodes de contraception pour ceux qui participent aux études cliniques.

   Principaux critères d'inclusion : participants atteints d'insuffisance hépatique

8. Insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C selon la classification de Child-Pugh).

   • L'insuffisance hépatique sévère est confirmée et documentée sur la base d'au moins l'un des éléments suivants : antécédents médicaux, examen physique, tomodensitométrie axiale (TDM), imagerie par résonance magnétique (IRM) et/ou biopsie du foie.
   • Les résultats des tests de dépistage en laboratoire pour la bilirubine sérique, l'albumine sérique, le temps de prothrombine et le stade de l'encéphalopathie hépatique avec ou sans ascite sont compatibles avec la classe C de Child-Pugh.
   • L'étiologie de l'insuffisance hépatique doit être l'une des suivantes : alcoolisme chronique, hépatite virale chronique, stéatohépatite non alcoolique, hépatite auto-immune, maladie de Wilson, déficit en alpha-1 antitrypsine, maladies de stockage du glycogène, galactosémie ou cryptogène.

9. Les participants ayant des conditions médicales stables concomitantes (en plus de l'insuffisance hépatique) peuvent être inclus si l'investigateur, le pharmacologue clinique et le moniteur médical ont examiné les circonstances individuelles du participant, y compris tous les médicaments concomitants, ET :

   L'investigateur et le moniteur médical conviennent que les conditions médicales du participant n'introduiront pas de facteur de risque supplémentaire et n'interféreront pas avec les objectifs et les procédures de l'étude (par exemple, les participants atteints de diabète sans complications rénales peuvent être inclus).

10. Les participants prenant des médicaments nécessaires à la prise en charge de leur maladie hépatique ou d'affections concomitantes peuvent être inclus, à condition que leur schéma thérapeutique soit stable depuis au moins 7 jours avant l'administration de l'EQ143 et qu'il ne devrait pas interférer avec la pharmacocinétique de l'EQ143.

    • Tous les médicaments concomitants, y compris les produits en vente libre et les produits à base de plantes, doivent être approuvés par le moniteur médical et le pharmacologue clinique avant l'inscription à l'étude et l'administration de l'EQ143.

    Principaux critères d'inclusion : participants appariés en bonne santé

11. Fonction rénale normale, définie comme une clairance de la créatinine calculée ≥ 45/mL/min (équation de Cockcroft-Gault).
12. Fonction hépatique normale, définie comme une bilirubine totale ≤ 1,2 mg/dL et ne répondant à aucun critère de classification de Child-Pugh.
13. Sain, tel que déterminé par l'investigateur sur la base des antécédents médicaux, de l'examen physique, des résultats des tests de laboratoire clinique, des mesures des signes vitaux et de l'électrocardiogramme (ECG) à 12 dérivations.
14. Apparié aux participants atteints d'insuffisance hépatique en termes de sexe, d'âge (± 10 ans) et d'IMC (± 20 % de l'IMC au moment du dépistage).

Critère d'exclusion:

Les participants sont exclus de l'étude si l'un des critères suivants s'applique :

Principaux critères d'exclusion : tous les antécédents médicaux

1. Antécédents familiaux d'allongement de l'intervalle QT, de syncope, de convulsions ou de décès inexpliqués d'origine cardiaque.
2. Présence ou antécédents de tout trouble pouvant empêcher la réussite de l'étude.
3. Maladie gastro-intestinale actuelle ou récente (dans les 3 mois suivant le jour 1 de l'étude) qui pourrait avoir un impact sur l'absorption de l'EQ143.
4. Antécédents de toxicomanie dans l'année précédant le jour 1.

5. Est un fumeur régulier (c'est-à-dire, fume plus de 5 cigarettes par jour ou plus de 10 paquets par an) et n'est pas disposé à s'abstenir de fumer à partir de 48 heures avant l'administration de l'EQ143 jusqu'à la dernière visite d'étude.

   Allergies et effets indésirables des médicaments

6. Antécédents d'allergie médicamenteuse cliniquement importante ou d'effet indésirable médicamenteux. Résultats physiques et de laboratoire

7. Valeurs plasmatiques de potassium et/ou de magnésium en dehors de la plage normale.

   • Remarque : À la discrétion de l'investigateur, ces tests peuvent être répétés pour confirmer un résultat qui se situe en dehors de la plage normale ; les résultats des tests répétés doivent être dans les limites normales pour confirmer l'admissibilité des participants.

8. Un intervalle QT absolu ECG automatique avec lecture de la correction de Fridericia (QTcF) au dépistage > 480 ms (hommes) ou > 500 ms (femmes).

9. Présente des preuves d'une infection bactérienne, fongique ou virale active (y compris le virus de l'immunodéficience humaine [VIH] ou le SRAS-CoV-2, comme détaillé ci-dessous) qui empêcherait une inscription en toute sécurité, telle qu'évaluée par l'investigateur traitant.

   • Remarque concernant le VIH : les participants avec un résultat sérologique positif et un VIH détectable sont exclus ; cependant, les participants avec un VIH indétectable et une charge virale de 0 ne sont pas exclus s'ils répondent à tous les autres critères d'éligibilité.

   • Remarque concernant le SARS-CoV-2 : les exigences de l'étude concernant le SARS-CoV-2 sont déterminées par les normes institutionnelles (et les réglementations locales/nationales, le cas échéant).

     • À la discrétion de l'investigateur, tout participant dont le test est positif et/ou symptomatique du SRAS-CoV-2 pendant le dépistage peut être exclu de l'étude ou retarder l'inscription jusqu'à ce que l'infection active ait été exclue conformément aux normes institutionnelles.
     • Au cours de l'étude, tout test de dépistage du SRAS-CoV-2 doit être effectué comme indiqué cliniquement pour le participant individuel. L'enquêteur doit documenter les résultats de tous les tests effectués. Toute infection confirmée doit être enregistrée comme un EI ou, dans le cas où une manifestation clinique le justifie, enregistrée et traitée comme un EIG comme indiqué.

10. Résultat positif sur le dépistage des drogues dans l'urine (par exemple, amphétamines, barbituriques, benzodiazépines, cocaïne, opiacés), sauf a) les cannabinoïdes ou b) les substances qui ne sont pas interdites par le protocole et qui sont légalement prescrites au participant, et qui ont donc été documentées comme médicaments concomitants (avec des considérations supplémentaires comme indiqué ci-dessous).

    • Remarque : Tout participant qui prend une substance prescrite qui déclenche un résultat positif au dépistage de drogue dans l'urine doit avoir un potentiel d'abus de drogue exclu par l'enquêteur. De plus, tout participant de ce type doit être confirmé par l'investigateur pour répondre à tous les autres critères d'éligibilité à l'étude afin d'exclure toute comorbidité potentielle exclue associée à la substance prescrite.

    Traitements interdits

11. Consommation de boissons alcoolisées à partir de 24 heures avant le jour 1 jusqu'à la visite d'étude finale.
12. Consommation de pamplemousse ou de produits contenant du pamplemousse à partir de 72 heures avant le jour 1 jusqu'à la visite d'étude finale.
13. Don de sang dans les 30 jours précédant le jour 1.

14. Participation à une autre étude expérimentale de tout type dans les 30 jours précédant l'administration d'EQ143.

    Principaux critères d'exclusion : Antécédents médicaux des participants atteints d'insuffisance hépatique

15. Preuve d'une maladie non contrôlée et cliniquement significative autre qu'une altération de la fonction hépatique (par exemple, une maladie cardiovasculaire, gastro-intestinale, cérébrovasculaire, respiratoire ou rénale, ou toute autre comorbidité qui, de l'avis de l'investigateur, empêche la participation à l'étude).
16. A reçu ou attend actuellement une greffe d'organe.
17. Antécédents récents ou présence de tout trouble pouvant interférer avec l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion de l'EQ143 (à l'exception des affections associées à la maladie hépatique) susceptible de mettre le participant à risque lors de sa participation à l'étude.

18. Présence d'un shunt systémique porte intrahépatique créé chirurgicalement ou transjugulaire.

    Résultats physiques et de laboratoire

19. Preuve de syndrome hépatorénal sévère, comme le montre la clairance de la créatinine calculée < 40 mL/min (équation de Cockcroft-Gault).

20. Maladie hépatique instable, comme le montre l'un de ces facteurs/paramètres :

    • Péritonite bactérienne spontanée dans les 3 mois avant le jour 1
    • Saignements variqueux dans le mois précédant le jour 1
    • Hyponatrémie sévère (taux de sodium < 125 mmol/L)
    • Preuve actuelle du cancer hépatocellulaire
    • Maladie hépatique aiguë causée par une infection ou une toxicité médicamenteuse
    • Encéphalopathie sévère (grade 3-4 [classification de Child-Pugh])
    • Présence d'ascite sévère ou d'œdème sévère qui empêche la participation à l'étude, à en juger par l'investigateur
    • Taux d'hémoglobine < 9,0 g/dL
    • Numération plaquettaire < 30 × 109/L pour les participants de classe C de Child-Pugh
    • Taux de bilirubine totale > 9 mg/dL
    • Augmentation relative du temps de prothrombine de > 50 % dans les 2 semaines précédant l'administration de l'EQ143
    • Résultats sérologiques positifs pour les anticorps de l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) et/ou du virus de l'hépatite C (VHC) ). Les participants dont le test de suivi de l'ARN du VHC (PCR) est réactif seront exclus.

    Traitements interdits

21. Médicament sur ordonnance et en vente libre (OTC) qui n'est pas pris selon un régime stable pendant 7 jours avant l'administration de l'EQ143.
22. Utilisation de tout traitement connu pour être un puissant inhibiteur ou inducteur du CYP3A4 dans les 30 jours environ ou 5 demi-vies, selon la plus longue des deux, avant le jour 1, à l'exception du pamplemousse ou des produits contenant du pamplemousse (qui sont interdits dans les 72 heures précédant le jour 1, comme indiqué ci-dessus dans le critère d'exclusion n° 12).
23. Utilisation de tout traitement connu pour être un substrat sensible du CYP3A4 dans les 4 jours environ (ou 5 demi-vies, selon la plus longue) avant et 4 jours (ou 5 demi-vies, selon la plus longue) après l'administration d'EQ143.
24. Utilisation concomitante de médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc.

25. Médicaments qui modifient le pH gastrique (par exemple, inhibiteurs de la pompe à protons) dans les 3 jours avant et 2 jours après l'administration d'EQ143.

    Principaux critères d'exclusion : participants en bonne santé appariés Antécédents médicaux

26. Toute maladie cardiovasculaire, hépatique, rénale, respiratoire, gastro-intestinale, endocrinienne, immunologique, dermatologique, hématologique, neurologique ou psychiatrique significative.
27. Toute condition chirurgicale ou médicale pouvant interférer avec l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion de l'EQ143.
28. État pathologique aigu (p. ex., nausées, vomissements, fièvre ou diarrhée) dans les 7 jours précédant le jour 1.

29. Antécédents d'alcoolisme dans l'année précédant le Jour 1, ou consommation de plus de 50 g d'éthanol par jour (12,5 cL verre de vin 10° [10%] = 12 g ; 4 cL verre d'apéritif ; 42° [42%] whisky = 17 g ; verre de 25 cL de bière 3° [3%] = 7,5 g ; verre de 25 cL de bière 6° [6%] = 15 g).

    Résultats physiques et de laboratoire

30. Tout résultat cliniquement significatif à l'examen physique, aux mesures des signes vitaux, aux ECG à 12 dérivations ou aux résultats des tests de laboratoire clinique.

31. Résultats sérologiques positifs pour les anticorps anti-HBsAg et/ou anti-VHC.

    • Remarque : Les résultats de test qui réagissent aux anticorps du VHC seront suivis d'un test d'ARN du VHC (PCR). Les participants dont le test de suivi de l'ARN du VHC (PCR) est réactif seront exclus.

    Traitements interdits

32. Utilisation de tout médicament sur ordonnance dans les 30 jours ou 5 demi-vies, selon la plus longue des deux, avant l'administration de l'EQ143, à l'exception de l'hormonothérapie substitutive chez les participantes ménopausées ou des traitements autorisés en consultation avec le moniteur médical.
33. Utilisation de tout médicament en vente libre, y compris les suppléments à base de plantes, dans les 14 jours précédant le jour 1, à l'exception de l'utilisation occasionnelle d'acétaminophène (paracétamol) et de vitamines (≤ 100 % de l'apport journalier recommandé).