Открытое исследование однократной дозы в параллельных группах фармакокинетики и безопасности EQ143

Критерии включения:

Участники имеют право быть включенными в исследование, только если выполняются все следующие критерии:

Основные критерии включения: все участники

1. Должен быть готов принять участие в исследовании и подписать форму информированного согласия (ICF).
2. Должен быть готов и способен выполнить все процедуры и визиты, связанные с исследованием.
3. Возраст от 18 до 75 лет включительно на скрининге.
4. Способен принимать и глотать пероральные лекарства.
5. ИМТ от 18,0 до 42,0 кг/м2
6. Высокая вероятность соблюдения и завершения исследования, по мнению исследователя.

7. Должны соответствовать всем применимым требованиям в отношении беременности и контрацепции, а именно:

   1. Если женщина:

      • Является участницей детородного потенциала, которая:

        • Имеет отрицательный результат сывороточного теста на беременность в течение 48 часов до Дня -1;
        • не кормит грудью;
        • соглашается использовать высокоэффективные меры контрацепции на протяжении всего исследования и в течение 12 недель после введения EQ143; И
        • Соглашается не сдавать яйцеклетки в течение того же периода времени; ИЛИ

      • Является участником недетородного потенциала, что подтверждается соответствием обоим из следующих критериев:

        • Имеет отрицательный результат сывороточного теста на беременность в течение 48 часов до

      1 день; И подтверждено исследователем как состояние постменопаузы с медицинской точки зрения по одному или нескольким из следующих параметров:

      • Возраст в дополнение к любому из перечисленных здесь параметров;
      • Менструальный статус (отсутствие менструаций в течение ≥ 1 года); или
      • Хирургический статус (гистерэктомия в анамнезе, двусторонняя сальпингэктомия или двусторонняя овариэктомия); или
      • Уровень ФСГ o Является хирургически стерильным и предоставляет документацию о процедуре (операционный отчет или ультразвуковое сканирование) до введения EQ143.

   2. Если мужчина:

      • соглашается использовать высокоэффективный метод контрацепции (например, мужской презерватив в дополнение к гормональной контрацепции) во время гетеросексуальных контактов на протяжении всего исследования и в течение 12 недель после введения EQ143; И
      • Соглашается воздержаться от донорства спермы в течение того же периода времени. Примечание. Для всех участников исследования использование противозачаточных средств должно соответствовать местным правилам, касающимся методов контрацепции для участников клинических исследований.

   Основные критерии включения: участники с печеночной недостаточностью

8. Тяжелая печеночная недостаточность (класс С по Чайлд-Пью).

   • Тяжелая печеночная недостаточность подтверждается и документируется на основании хотя бы одного из следующего: история болезни, физикальное обследование, компьютерная аксиальная томография (КТ), магнитно-резонансная томография (МРТ) и/или биопсия печени.
   • Результаты скрининговых лабораторных анализов на билирубин сыворотки, альбумин сыворотки, протромбиновое время и стадию печеночной энцефалопатии с асцитом или без него соответствуют классу С по Чайлд-Пью.
   • Этиология печеночной недостаточности должна быть одной из следующих: хронический алкоголизм, хронический вирусный гепатит, неалкогольный стеатогепатит, аутоиммунный гепатит, болезнь Вильсона, дефицит альфа-1-антитрипсина, болезни накопления гликогена, галактоземия или криптогенный.

9. Участники с сопутствующими стабильными заболеваниями (в дополнение к печеночной недостаточности) могут быть включены, если исследователь, клинический фармаколог и медицинский монитор изучили индивидуальные обстоятельства участника, включая все сопутствующие лекарства, И:

   Исследователь и медицинский наблюдатель согласны с тем, что состояние здоровья участника не будет представлять собой дополнительный фактор риска и не будет мешать целям и процедурам исследования (например, могут быть включены участники с диабетом без почечных осложнений).

10. Участники, принимающие лекарства, необходимые для лечения их заболевания печени или сопутствующих состояний, могут быть включены при условии, что их терапевтический режим был стабильным в течение как минимум 7 дней до введения EQ143 и не ожидается влияния на фармакокинетику EQ143.

    • Все сопутствующие лекарства, включая безрецептурные и растительные продукты, должны быть одобрены медицинским монитором и клиническим фармакологом до включения в исследование и введения EQ143.

    Основные критерии включения: здоровые совпадающие участники

11. Нормальная функция почек, определяемая как расчетный клиренс креатинина ≥ 45/мл/мин (уравнение Кокрофта-Голта).
12. Нормальная функция печени, определяемая как общий билирубин ≤ 1,2 мг/дл и не соответствующая критериям классификации Чайлд-Пью.
13. Здоров, как определено исследователем на основании истории болезни, медицинского осмотра, результатов клинических лабораторных анализов, измерений основных показателей жизнедеятельности и электрокардиограммы (ЭКГ) в 12 отведениях.
14. Соответствовали участникам с нарушением функции печени по полу, возрасту (± 10 лет) и ИМТ (± 20% ИМТ при скрининге).

Критерий исключения:

Участники исключаются из исследования, если применяется любой из следующих критериев:

Основные критерии исключения: вся история болезни

1. Семейный анамнез удлинения интервала QT, обмороков, судорог или необъяснимой сердечной смерти.
2. Наличие или история любого расстройства, которое может помешать успешному завершению исследования.
3. Текущее или недавнее (в течение 3 месяцев после 1-го дня исследования) желудочно-кишечное заболевание, которое может повлиять на абсорбцию EQ143.
4. История злоупотребления наркотиками в течение 1 года до 1-го дня.

5. Является постоянным курильщиком (т. е. выкуривает более 5 сигарет в день или более 10 пачек в год) и не желает воздерживаться от курения за 48 часов до введения EQ143 до последнего визита в рамках исследования.

   Аллергии и побочные реакции на лекарства

6. История любой клинически значимой лекарственной аллергии или побочных реакций на лекарства. Физические и лабораторные данные

7. Значения калия и/или магния в плазме вне нормального диапазона.

   • Примечание. По усмотрению исследователя эти тесты могут быть повторены для подтверждения результата, выходящего за пределы нормы; результаты повторного теста должны быть в пределах нормы, чтобы подтвердить право участника.

8. Автоматический ЭКГ с абсолютным интервалом QT с коррекцией Фридериции (QTcF) при скрининге > 480 мс (мужчины) или > 500 мс (женщины).

9. Имеет признаки активной бактериальной, грибковой или вирусной инфекции (включая вирус иммунодефицита человека [ВИЧ] или SARS-CoV-2, как подробно описано ниже), что исключает безопасное зачисление по оценке лечащего исследователя.

   • Примечание относительно ВИЧ: исключены участники с положительными серологическими результатами и обнаруживаемым ВИЧ; однако участники с неопределяемым ВИЧ и вирусной нагрузкой 0 не исключаются, если они соответствуют всем остальным критериям приемлемости.

   • Примечание относительно SARS-CoV-2. Требования к исследованию SARS-CoV-2 определяются институциональными стандартами (и местными/страновыми нормами, если применимо).

     • По усмотрению исследователя, любой участник с положительным тестом и/или симптомами SARS-CoV-2 во время скрининга может либо быть исключен из исследования, либо отложить зачисление до тех пор, пока активная инфекция не будет исключена в соответствии со стандартами учреждения.
     • Во время исследования любое тестирование на SARS-CoV-2 должно проводиться в соответствии с клиническими показаниями для отдельного участника. Исследователь должен задокументировать результаты всех проведенных тестов. Любая подтвержденная инфекция должна быть зарегистрирована как НЯ или, в случае, если это оправдано клиническими проявлениями, зарегистрирована и обработана как НЯ, как подробно описано.

10. Положительный результат анализа мочи на наркотики (например, амфетамины, барбитураты, бензодиазепины, кокаин, опиаты), за исключением а) ​​каннабиноидов или б) веществ, которые не запрещены протоколом и юридически прописаны участнику, и поэтому были задокументированы как сопутствующие лекарства. (с дополнительными соображениями, как указано ниже).

    • Примечание. Любой участник, который принимает какое-либо прописанное вещество, дающее положительный результат анализа мочи на наркотики, должен быть исключен исследователем из списка возможных случаев злоупотребления наркотиками. Кроме того, исследователь должен подтвердить, что любой такой участник соответствует всем другим критериям приемлемости для исследования, чтобы исключить любые потенциальные исключенные сопутствующие заболевания, связанные с назначенным веществом.

    Запрещенные процедуры

11. Употребление алкогольных напитков за 24 часа до 1-го дня до последнего исследовательского визита.
12. Употребление грейпфрута или продуктов, содержащих грейпфрут, за 72 часа до дня 1 и до последнего визита в рамках исследования.
13. Сдача крови в течение 30 дней до 1-го дня.

14. Участие в другом исследовательском исследовании любого типа в течение 30 дней до введения EQ143.

    Основные критерии исключения: участники с печеночной недостаточностью, история болезни.

15. Доказательства неконтролируемого и клинически значимого заболевания, кроме нарушения функции печени (например, сердечно-сосудистые, желудочно-кишечные, цереброваскулярные, респираторные или почечные заболевания или любое другое сопутствующее заболевание, которое, по мнению исследователя, исключает участие в исследовании).
16. Получил или в настоящее время ожидает трансплантации органов.
17. Недавний анамнез или наличие любого расстройства, которое может повлиять на абсорбцию, распределение, метаболизм или выведение EQ143 (за исключением состояний, связанных с заболеванием печени), которые могут подвергнуть участника риску во время участия в исследовании.

18. Наличие хирургически созданного или трансъюгулярного внутрипеченочного портального системного шунта.

    Физические и лабораторные данные

19. Признаки тяжелого гепаторенального синдрома, о чем свидетельствует расчетный клиренс креатинина < 40 мл/мин (уравнение Кокрофта-Голта).

20. Нестабильное заболевание печени, о чем свидетельствует любой из следующих факторов/параметров:

    • Спонтанный бактериальный перитонит в течение 3 месяцев до 1-го дня
    • Варикозное кровотечение в течение 1 месяца до 1-го дня
    • Тяжелая гипонатриемия (уровень натрия < 125 ммоль/л)
    • Текущие доказательства гепатоцеллюлярного рака
    • Острое заболевание печени, вызванное инфекцией или лекарственной токсичностью.
    • Тяжелая энцефалопатия (степень 3-4 по классификации Чайлд-Пью)
    • Наличие тяжелого асцита или выраженного отека, препятствующего участию в исследовании, по мнению исследователя.
    • Уровень гемоглобина < 9,0 г/дл
    • Количество тромбоцитов < 30 × 109/л для участников класса С по Чайлд-Пью
    • Уровень общего билирубина > 9 мг/дл
    • Относительное увеличение протромбинового времени более чем на 50% в течение 2 недель до введения EQ143
    • Положительные серологические результаты на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) и/или антитела к вирусу гепатита С (ВГС). ). Участники, чей последующий тест на РНК ВГС (ПЦР) даст положительный результат, будут исключены.

    Запрещенные процедуры

21. Лекарства, отпускаемые по рецепту и без рецепта (OTC), которые не принимаются в соответствии со стабильной схемой в течение 7 дней до введения EQ143.
22. Использование любого лечения, которое, как известно, является сильным ингибитором или индуктором CYP3A4, в течение примерно 30 дней или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что больше, до 1-го дня, за исключением грейпфрута или продуктов, содержащих грейпфрут (которые запрещены в течение 72 часов до дня). 1, как указано выше в Критерии исключения №12).
23. Использование любого лечения, которое, как известно, является чувствительным субстратом CYP3A4, в течение приблизительно 4 дней (или 5 периодов полураспада, в зависимости от того, что дольше) до и 4 дней (или 5 периодов полураспада, в зависимости от того, что дольше) после введения EQ143.
24. Одновременный прием препаратов, удлиняющих интервал QTc.

25. Лекарства, которые изменяют рН желудка (например, ингибиторы протонной помпы) в течение 3 дней до и 2 дней после введения EQ143.

    Основные критерии исключения: здоровые участники, совпавшие с пациентом, история болезни.

26. Любые значительные сердечно-сосудистые, печеночные, почечные, респираторные, желудочно-кишечные, эндокринные, иммунологические, дерматологические, гематологические, неврологические или психические заболевания.
27. Любое хирургическое или медицинское состояние, которое может помешать абсорбции, распределению, метаболизму или выведению EQ143.
28. Острое болезненное состояние (например, тошнота, рвота, лихорадка или диарея) в течение 7 дней до 1-го дня.

29. История алкоголизма в течение 1 года до Дня 1 или потребление более 50 г этанола в день (стакан 12,5 сл вина 10° [10%] = 12 г; стакан 4 сл аперитива; виски 42° [42%] = 17 г; стакан 25 сл пива 3° [3%] = 7,5 г; стакан 25 сл пива 6° [6%] = 15 г).

    Физические и лабораторные данные

30. Любые клинически значимые результаты физического осмотра, измерения основных показателей жизнедеятельности, ЭКГ в 12 отведениях или результаты клинических лабораторных исследований.

31. Положительные серологические результаты на HBsAg и/или антитела к ВГС.

    • Примечание. За результатами теста, реагирующими на антитела к ВГС, последует тест на РНК ВГС (ПЦР). Участники, чей последующий тест на РНК ВГС (ПЦР) даст положительный результат, будут исключены.

    Запрещенные процедуры

32. Использование любого рецептурного препарата в течение 30 дней или 5 периодов полураспада, в зависимости от того, что дольше, до введения EQ143, за исключением заместительной гормональной терапии у женщин в постменопаузе или лечения, разрешенного по согласованию с Medical Monitor.
33. Использование любых безрецептурных препаратов, включая растительные добавки, в течение 14 дней до 1-го дня, за исключением эпизодического использования ацетаминофена (парацетамола) и витаминов (≤ 100% рекомендуемой суточной нормы).