Um estudo aberto, de dose única e de grupo paralelo da farmacocinética e segurança do EQ143

Critério de inclusão:

Os participantes são elegíveis para serem incluídos no estudo apenas se todos os seguintes critérios se aplicarem:

Principais Critérios de Inclusão: Todos os Participantes

1. Deve estar disposto a participar do estudo e assinar o termo de consentimento informado (TCLE).
2. Deve estar disposto e capaz de concluir todos os procedimentos e visitas específicas do estudo.
3. Tem de 18 a 75 anos de idade, inclusive, na Triagem.
4. É capaz de tomar e engolir medicação oral.
5. IMC de 18,0 a 42,0 kg/m2
6. Alta probabilidade de cumprimento e conclusão do estudo, na opinião do Investigador.

7. Deve atender a todos os requisitos aplicáveis ​​para gravidez e contracepção, como segue:

   1. Se mulher:

      • É uma participante com potencial para engravidar que:

        • Tem um resultado de teste de gravidez sérico negativo dentro de 48 horas antes do Dia -1;
        • Não está amamentando;
        • Concorda em usar medidas contraceptivas altamente eficazes durante todo o estudo e por 12 semanas após a administração do EQ143; E
        • Concorda em não doar óvulos pelo mesmo período de tempo; OU

      • É uma participante sem potencial para engravidar, conforme confirmado pelo cumprimento de ambos os critérios a seguir:

        • Tem um resultado negativo no teste de gravidez sérico dentro de 48 horas antes

      Dia 1; E é confirmado pelo investigador como clinicamente pós-menopausa por um ou mais dos seguintes parâmetros:

      • Idade, além de qualquer um dos outros parâmetros aqui listados;
      • Estado menstrual (ausência de menstruação por ≥ 1 ano); ou
      • Estado cirúrgico (histerectomia prévia, salpingectomia bilateral ou ooforectomia bilateral); ou
      • Nível de FSH o É cirurgicamente estéril e fornece documentação do procedimento (por relatório operatório ou ecografia) antes da administração do EQ143.

   2. Se masculino:

      • Concorda em usar um método contraceptivo altamente eficaz (por exemplo, preservativo masculino em adição à contracepção hormonal) durante a relação sexual heterossexual ao longo do estudo e por 12 semanas após a administração do EQ143; E
      • Concorda em abster-se de doar esperma pelo mesmo período de tempo. Nota: Para todos os participantes do estudo, o uso de contraceptivos deve ser consistente com os regulamentos locais relativos aos métodos de contracepção para aqueles que participam de estudos clínicos.

   Principais Critérios de Inclusão: Participantes com Deficiência Hepática

8. Insuficiência hepática grave (Child-Pugh classe C de acordo com a classificação de Child-Pugh).

   • A insuficiência hepática grave é confirmada e documentada com base em pelo menos um dos seguintes: histórico médico, exame físico, tomografia axial computadorizada (TC), ressonância magnética (RM) e/ou biópsia hepática.
   • Os resultados dos exames laboratoriais de triagem para bilirrubina sérica, albumina sérica, tempo de protrombina e estágio de encefalopatia hepática com ou sem ascite são consistentes com Child-Pugh classe C.
   • A etiologia da insuficiência hepática deve ser uma das seguintes: alcoolismo crônico, hepatite viral crônica, esteato-hepatite não alcoólica, hepatite autoimune, doença de Wilson, deficiência de alfa-1 antitripsina, doenças de armazenamento de glicogênio, galactosemia ou criptogênica.

9. Participantes com condições médicas estáveis ​​concomitantes (além de insuficiência hepática) podem ser incluídos se o investigador, o farmacologista clínico e o monitor médico revisarem as circunstâncias individuais do participante, incluindo todos os medicamentos concomitantes, E:

   O investigador e o monitor médico concordam que as condições médicas do participante não introduzirão um fator de risco adicional e não interferirão nos objetivos e procedimentos do estudo (por exemplo, participantes com diabetes sem complicações renais podem ser incluídos).

10. Os participantes que tomam medicamentos necessários para o tratamento de sua doença hepática ou de condições concomitantes podem ser incluídos, desde que seu regime terapêutico esteja estável por pelo menos 7 dias antes da administração de EQ143 e não se espera que interfira na farmacocinética de EQ143.

    • Todos os medicamentos concomitantes, incluindo medicamentos de venda livre e fitoterápicos, devem ser aprovados pelo Monitor Médico e pelo Farmacologista Clínico antes da inscrição no estudo e administração do EQ143.

    Principais Critérios de Inclusão: Participantes Saudáveis ​​Combinados

11. Função renal normal, definida como depuração de creatinina calculada ≥ 45/mL/min (equação de Cockcroft-Gault).
12. Função hepática normal, definida como bilirrubina total ≤ 1,2 mg/dL e não preenchendo nenhum critério de classificação de Child-Pugh.
13. Saudável, conforme determinado pelo investigador com base no histórico médico, exame físico, resultados de testes laboratoriais clínicos, medições de sinais vitais e eletrocardiograma (ECG) de 12 derivações.
14. Correspondido aos participantes com insuficiência hepática em sexo, idade (± 10 anos) e IMC (± 20% do IMC na triagem).

Critério de exclusão:

Os participantes são excluídos do estudo se algum dos seguintes critérios se aplicar:

Principais Critérios de Exclusão: Todo Histórico Médico

1. História familiar de prolongamento do intervalo QT, síncope, convulsão ou morte cardíaca inexplicável.
2. Presença ou histórico de qualquer distúrbio que possa impedir a conclusão bem-sucedida do estudo.
3. Doença gastrointestinal atual ou recente (dentro de 3 meses do dia 1 do estudo) que pode afetar a absorção de EQ143.
4. História de abuso de drogas dentro de 1 ano antes do Dia 1.

5. É um fumante regular (ou seja, fuma mais de 5 cigarros por dia ou mais de 10 maços por ano) e não está disposto a deixar de fumar 48 horas antes da administração do EQ143 até a visita final do estudo.

   Alergias e Reações Adversas a Medicamentos

6. História de qualquer alergia medicamentosa clinicamente importante ou reação adversa a medicamentos. Achados físicos e laboratoriais

7. Valores plasmáticos de potássio e/ou magnésio fora da faixa normal.

   • Observação: A critério do investigador, esses testes podem ser repetidos para confirmar um resultado fora da faixa normal; os resultados do teste repetido devem estar dentro dos limites normais para confirmar a elegibilidade do participante.

8. Um intervalo QT absoluto de ECG automático com leitura de correção de Fridericia (QTcF) na triagem de > 480 ms (homens) ou > 500 ms (mulheres).

9. Tem evidência de infecção bacteriana, fúngica ou viral ativa (incluindo vírus da imunodeficiência humana [HIV] ou SARS-CoV-2, conforme detalhado abaixo) que impediria a inscrição segura, conforme avaliado pelo investigador responsável pelo tratamento.

   • Nota referente ao HIV: Excluem-se participantes com achado sorológico positivo e HIV detectável; no entanto, participantes com HIV indetectável e carga viral 0 não são excluídos se atenderem a todos os outros critérios de elegibilidade.

   • Nota sobre SARS-CoV-2: Os requisitos do estudo SARS-CoV-2 são determinados por padrões institucionais (e regulamentos locais/nacionais, conforme aplicável).

     • A critério do investigador, qualquer participante com teste positivo e/ou sintomático para SARS-CoV-2 durante a triagem pode ser excluído do estudo ou adiar a inscrição até que a infecção ativa seja excluída de acordo com os padrões institucionais.
     • Durante o estudo, qualquer teste de SARS-CoV-2 deve ser realizado conforme clinicamente indicado para o participante individual. O Investigador deve documentar os resultados de todos os testes realizados. Qualquer infecção confirmada deve ser registrada como um EA ou, caso a manifestação clínica o justifique, registrada e tratada como um EAS conforme detalhado.

10. Achado positivo na triagem de drogas na urina (por exemplo, anfetaminas, barbitúricos, benzodiazepínicos, cocaína, opiáceos), exceto a) canabinóides ou b) substâncias que não são proibidas pelo protocolo e são legalmente prescritas ao participante e, portanto, foram documentadas como medicamentos concomitantes (com considerações adicionais conforme indicado abaixo).

    • Nota: Qualquer participante que estiver tomando qualquer substância prescrita que desencadeie um resultado positivo na triagem de drogas na urina deve ter o potencial abuso de drogas descartado pelo investigador. Além disso, qualquer participante deve ser confirmado pelo investigador para atender a todos os outros critérios de elegibilidade do estudo para descartar quaisquer possíveis comorbidades excluídas associadas à substância prescrita.

    Tratamentos Proibidos

11. Consumo de bebidas alcoólicas desde 24 horas antes do Dia 1 até a visita final do estudo.
12. Consumo de toranja ou produtos contendo toranja de 72 horas antes do Dia 1 até a visita final do estudo.
13. Doação de sangue dentro de 30 dias antes do Dia 1.

14. Envolvimento em outro estudo investigativo de qualquer tipo dentro de 30 dias antes da administração do EQ143.

    Principais Critérios de Exclusão: Participantes com Insuficiência Hepática Histórico Médico

15. Evidência de doença não controlada e clinicamente significativa além da função hepática prejudicada (por exemplo, doença cardiovascular, gastrointestinal, cerebrovascular, respiratória ou renal ou qualquer outra comorbidade que, no julgamento do investigador, impeça a participação no estudo).
16. Recebeu ou está aguardando um transplante de órgão.
17. História recente ou presença de qualquer distúrbio que possa interferir na absorção, distribuição, metabolismo ou excreção de EQ143 (exceto aquelas condições associadas à doença hepática) que possam colocar o participante em risco durante a participação no estudo.

18. Presença de shunt portal sistêmico transjugular ou intra-hepático criado cirurgicamente.

    Achados físicos e laboratoriais

19. Evidência de síndrome hepatorrenal grave, demonstrada pelo clearance de creatinina calculado < 40 mL/min (equação de Cockcroft-Gault).

20. Doença hepática instável, conforme demonstrado por qualquer um destes fatores/parâmetros:

    • Peritonite bacteriana espontânea dentro de 3 meses antes do Dia 1
    • Sangramento varicoso dentro de 1 mês antes do Dia 1
    • Hiponatremia grave (nível de sódio < 125 mmol/L)
    • Evidências atuais de câncer hepatocelular
    • Doença hepática aguda causada por uma infecção ou toxicidade medicamentosa
    • Encefalopatia grave (grau 3-4 [classificação de Child-Pugh])
    • Presença de ascite grave ou edema grave que impeça a participação no estudo, conforme julgado pelo Investigador
    • Nível de hemoglobina < 9,0 g/dL
    • Contagem de plaquetas < 30 × 109/L para participantes Child-Pugh classe C
    • Nível de bilirrubina total > 9 mg/dL
    • Aumento relativo do tempo de protrombina em > 50% nas 2 semanas anteriores à administração de EQ143
    • Achados sorológicos positivos para o antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) e/ou anticorpos do vírus da hepatite C (HCV) ). Serão excluídos os participantes cujo teste de acompanhamento do HCV RNA (PCR) for reativo.

    Tratamentos Proibidos

21. Medicação prescrita e de venda livre (OTC) que não é tomada de acordo com um regime estável por 7 dias antes da administração de EQ143.
22. Uso de qualquer tratamento conhecido por ser um forte inibidor ou indutor do CYP3A4 em aproximadamente 30 dias ou 5 meias-vidas, o que for mais longo, antes do Dia 1, com exceção de toranja ou produtos contendo toranja (que são proibidos dentro de 72 horas antes do Dia 1, conforme observado acima no Critério de Exclusão nº 12).
23. Uso de qualquer tratamento conhecido por ser um substrato sensível do CYP3A4 em aproximadamente 4 dias (ou 5 meias-vidas, o que for mais longo) antes e 4 dias (ou 5 meias-vidas, o que for mais longo) após a administração de EQ143.
24. Uso concomitante de medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QTc.

25. Medicamentos que alteram o pH gástrico (por exemplo, inibidores da bomba de prótons) 3 dias antes e 2 dias após a administração do EQ143.

    Principais Critérios de Exclusão: Histórico Médico de Participantes Equivalentes Saudáveis

26. Qualquer doença significativa cardiovascular, hepática, renal, respiratória, gastrointestinal, endócrina, imunológica, dermatológica, hematológica, neurológica ou psiquiátrica.
27. Qualquer condição médica ou cirúrgica que possa interferir na absorção, distribuição, metabolismo ou excreção do EQ143.
28. Estado de doença aguda (por exemplo, náusea, vômito, febre ou diarreia) dentro de 7 dias antes do Dia 1.

29. História de alcoolismo no período de 1 ano antes do Dia 1, ou consumo de mais de 50 g de etanol por dia (12,5 cL copo de 10° [10%] vinho = 12 g; 4 cL copo de aperitivo; 42° [42%] uísque = 17 g; copo de 25 cL de cerveja 3° [3%] = 7,5 g; copo de 25 cL de cerveja 6° [6%] = 15 g).

    Achados físicos e laboratoriais

30. Quaisquer achados clinicamente significativos no exame físico, medições de sinais vitais, ECGs de 12 derivações ou resultados de testes laboratoriais clínicos.

31. Achados sorológicos positivos para HBsAg e/ou anticorpos HCV.

    • Nota: Os resultados do teste que são reativos ao anticorpo HCV serão seguidos por um teste HCV RNA (PCR). Serão excluídos os participantes cujo teste de acompanhamento do HCV RNA (PCR) for reativo.

    Tratamentos Proibidos

32. Uso de qualquer medicamento prescrito dentro de 30 dias ou 5 meias-vidas, o que for mais longo, antes da administração do EQ143, exceto terapia de reposição hormonal em mulheres na pós-menopausa ou tratamentos permitidos em consulta com o Monitor Médico.
33. Uso de qualquer medicamento OTC, incluindo suplementos de ervas, dentro de 14 dias antes do Dia 1, exceto o uso ocasional de acetaminofeno (paracetamol) e vitaminas (≤ 100% da dose diária recomendada).