Studie ACTIVE – Využití ACTIVE Fluid Exchange k léčbě intraventrikulárního krvácení

Intraventrikulární extenze krvácení (IVH) je zvláště špatným prognostickým znakem s očekávanou mortalitou mezi 50 % a 80 %. IVH významně a nezávisle přispívá k morbiditě a mortalitě, avšak terapie zaměřená na zlepšení intraventrikulární sraženiny je omezená. Konvenční terapie se soustředí na zvládnutí hypertenze a intrakraniálního tlaku při současné úpravě koagulopatie a vyhýbání se komplikacím, jako je opětovné krvácení a hydrocefalus. Samotná chirurgická terapie nezměnila významně přirozenou historii onemocnění. Ačkoli se zdá, že ventrikulostomie je účinná při kontrole ICP, tato technika jen málo snižuje morbiditu a neřeší zánětlivý proces. Zdá se, že závažnost komunikujícího hydrocefalu souvisí s objemem IVH a délkou expozice CSF sražené krvi.

Léčba hemoragických pacientů je typicky řízena neurochirurgy a neurointenzivisty. Komplexní péče by měla zahrnovat sledování a monitorování intrakraniálního tlaku (ICP), cerebrálního perfuzního tlaku (CPP) a hemodynamických funkcí. Dále hraje důležitou roli v optimalizaci výsledků po intracerebrálním krvácení (ICH) prevence infekce, komplikace imobility polohováním a mobilizací v rámci fyziologické tolerance.

Existuje několik přístupů k usnadnění drenáže mozkomíšního moku (CSF) a monitorování intrakraniálního tlaku (ICP). Rutinně se ICP měří pomocí zařízení zavedených do mozkového parenchymu nebo mozkových komor. Ventrikulární katétr (VC) zavedený do laterální komory umožňuje drenáž CSF, která pomáhá snížit ICP.

Systém IRRAflow provádí aktivní, řízenou výměnu tekutin na základě představy, že je rychlejší vymývání IVH ve srovnání se samotnou gravitační drenáží. IRRAflow kombinuje periodickou, řízenou irigaci a aspiraci katétrové sondy s neutrálními fyziologickými tekutinami. Nepřetržitá perfuze čistí celý povrch vnitřní katétrové sondy, zatímco pohyb tekutiny pomáhá narušit potenciální tvorbu sraženin nebo bakteriálních kolonií na vnějším intrakraniálním povrchu katétrové sondy, čímž eliminuje základní důvody problémů spojených s pasivní drenáží: zablokování a infekce. Kromě toho je perfuze IRRAflow kombinována s nepřetržitým monitorováním ICP, které zahrnuje bezpečnostní alarmy. Naproti tomu s pasivní drenáží, jako je dnešní standardní péče, je externí komorový drén (EVD) ze své podstaty neefektivní, protože není schopen překonat adhezi krevní sraženiny. Výsledkem je, že EVD obecně potřebují mnoho léčebného času pro evakuaci klinicky významného objemu krve a často zanechávají dostatek objemu zbytkové krve k vytvoření sekundárních nežádoucích účinků, jako je hydrocefalus. IRRAflow byl navržen tak, aby zvyšoval účinnost drenáže postupným a kontinuálním ředěním patologických intrakraniálních tekutin pomocí irigace katetru fyziologickými tekutinami a také kontinuálním kolísáním tlaku uvnitř patologické kolekce, které jsou vytvářeny vhodnými irigačními vzory. Podle návrhu je katétrová sonda IRRAflow pravidelně vyplachována způsobem, který udržuje její průchodnost. Zablokování katétru je teoreticky velmi nepravděpodobné, protože jakýkoli nahromaděný materiál na hrotu katétru se smyje během další irigační fáze, ke které dojde maximálně za několik minut. Navíc je objem a průtok každé irigace takový, že délka vnějšího povrchu katétrové sondy IRRAflow je omývána zpětným tokem, čímž se pravděpodobně snižuje možnost bakteriální kolonizace (data on File at IRRAS). Pokud jde o bezpečnost, IRRAflow automaticky, spolehlivě a nepřetržitě monitoruje ICP a okamžitě varuje nemocniční personál vizuálními a zvukovými alarmy, když je ICP pacienta mimo tlakový rozsah nastavený ošetřujícím neurochirurgem, což eliminuje jakékoli zpoždění při detekci nedostatečného nebo nadměrného odtoku a jakýkoli kompromis léčby.

Klinická účinnost systému IRRAflow je v současné době ověřována v omezeném rozsahu na základě série případů (stupeň důkazu 4) s celkovým počtem pacientů přibližně 200 distribuovaných v různých zemích, včetně Řecka, Indie, Švédska, Německa, Spojeného království, USA a Finsko. Systém se používá k léčbě subarachnoidálního, intraventrikulárního, intraparenchymálního a subdurálního krvácení. Systém byl označen CE v roce 2014 a v roce 2017 byl zahájen omezený trh v Německu. V červenci 2018 obdržel povolení od amerického FDA a začalo se komerčně používat na základě závěru, že zařízení je bezpečné. Společnost shromáždila údaje o kazuistikách o 200 počátečních pacientech a uchovávala je v evidenci. Data ukázala, že při aktivaci irigačního nastavení (nezveřejněno) došlo k okluzi katetru s nulovým průtokem IRRA. Kromě toho byly doby léčby mnohem kratší a zbytkové objemy krve po léčbě byly menší, než očekávali ošetřující neurochirurgové (31), (data on File at IRRAS). Doposud nebyly zjištěny žádné zdokumentované blokády nebo infekce spojené se sondou v žádné léčbě IRRAflow.

V současné době neexistuje žádný důkaz úrovně 1 pro účinnost léčby. Léčba je však nová a intuitivně racionální a je aplikována u pacientů s intraventrikulárním krvácením, které má extrémně vysokou mortalitu a morbiditu, pro které nejsou jiné možnosti léčby.

Ve světle výše uvedeného je zahájena současná klinická studie ACTIVE, aby se vyhodnotila hypotéza, že aktivní irigace pomocí IRRAflow® zkrátí čas potřebný k odstranění intraventrikulární krve z intraventrikulárního prostoru ve srovnání s pasivní drenáží. Dále může aktivní řízená irigace zlepšit okluzi katétru a míru infekce ve srovnání s pasivní drenáží. Toho je dosaženo prostřednictvím mechanismu působení IRRAflow, Active Fluid Exchange (nepřetržité, inteligentní zavlažování kombinované s nepřetržitým odvodňováním a monitorováním ICP). Tato aktivní výměna tekutin by mohla umožnit optimální vymytí komor, což by vedlo k lepším výsledkům než tradiční léčba. Klinické důkazy podporující tuto hypotézu již byly stanoveny Zhangem et al., 2007 a výše uvedeným článkem. Cílem výzkumníků je zajistit, že podobné výsledky lze získat méně invazivními metodami.

Vyšetřovatelé očekávají, že studie ACTIVE poskytne dosavadní důkazy prvního stupně 1 charakterizující účinnost clearance IRRAflow IVH, dokumentující bezpečnost zařízení a navíc poskytne předběžné indikace potenciálních korelovaných zlepšení v klinickém výsledku a nákladové efektivnosti léčby, jakož i potenciální snížení pooperačních komplikací, jako je postiktus hydrocefalus a infekce centrálního nervového systému (CNS). Koncové body a cíle jsou dále rozvedeny níže. Pokud bude pozitivní, studie poskytne stěžejní argument pro použití aktivní výměny tekutin při léčbě hemoragické cévní mozkové příhody s postižením komor, což potenciálně změní standardní praxi k lepšímu

Navrhovaná studie je multicentrická prospektivní, kontrolovaná, randomizovaná studie k hodnocení účinnosti a bezpečnosti evakuace intraventrikulárního hematomu pomocí aktivní zevní ventrikulární drenáže (INTERVENCE – IRRAflow) ve srovnání s pasivní zevní komorovou drenáží (CONTROL – EVD).

Randomizace studie proběhne po zařazení pacienta na pohotovost. Pokud se po počáteční diagnóze a zařazení do studie zjistí, že je nutná drenáž CSF, bude pacient randomizován buď do ramene IRRAflow s aktivní výměnou tekutin (intervence) nebo do ramene se standardní praxí EVD (kontrola). Randomizace bude probíhat způsobem 1 ku 1. To znamená, že 50 % případů bude randomizováno k intervenci a 50 % ke kontrole. Drenážní terapie pomocí EVD nebo IRRAflow bude zahájena tak dlouho, jak to bude ošetřující lékař považovat za nutné. Všichni pacienti zařazení do studie obdrží další podpůrnou a lékařskou léčbu podle výběru ošetřujícího lékaře a v souladu se standardní péčí. Taková léčba může zahrnovat neurointenzivní péči, neuromonitoring a chirurgickou nebo endovaskulární okluzi identifikované zdroje intrakraniálního krvácení, např. cévní anomálie, aneurismy atd. Intervenční léčba bude zastavena v případě 1) vyloučení pacienta ze studie, 2) etických nebo lékařských bezpečnostních kontraindikací pro další intervenční léčbu stanovených zkoušejícími.