ACTIVE-onderzoek - Gebruik van ACTIVE-vloeistofuitwisseling om intraventriculaire bloeding te behandelen

Intraventriculaire extensie van bloeding (IVH) is een bijzonder slecht prognostisch teken, met een verwachte mortaliteit tussen 50% en 80%. IVH levert een significante en onafhankelijke bijdrage aan morbiditeit en mortaliteit, maar therapie gericht op het verbeteren van intraventriculaire stolsels is beperkt. Conventionele therapie richt zich op het beheersen van hypertensie en intracraniale druk terwijl coagulopathie wordt gecorrigeerd en complicaties zoals herbloedingen en hydrocephalus worden vermeden. Chirurgische therapie alleen heeft het natuurlijke beloop van de ziekte niet significant veranderd. Hoewel ventriculostomie effectief lijkt te zijn bij het beheersen van ICP, doet deze techniek weinig om de morbiditeit te verminderen en het ontstekingsproces niet aan te pakken. De ernst van communicerende hydrocephalus lijkt verband te houden met het IVH-volume en de duur van blootstelling van CSF aan gestold bloed.

De behandeling van hemorragische patiënten wordt typisch georkestreerd door neurochirurgen en neuro-intensivisten. Uitgebreide zorg moet bewaking en bewaking van intracraniale druk (ICP), cerebrale perfusiedruk (CPP) en hemodynamische functie omvatten. Bovendien spelen preventie van infectie, complicaties van immobiliteit door positionering en mobilisatie binnen fysiologische tolerantie een belangrijke rol bij het optimaliseren van de resultaten na een intracerebrale bloeding (ICH).

Er zijn meerdere benaderingen om cerebrospinale vloeistof (CSF) drainage en intracraniale druk (ICP) monitoring te vergemakkelijken. Routinematig wordt ICP gemeten met behulp van apparaten die in het hersenparenchym of de hersenventrikels worden ingebracht. Een ventriculaire katheter (VC) die in de laterale ventrikel wordt ingebracht, zorgt voor drainage van CSF om ICP te helpen verminderen.

Het IRRAflow-systeem voert actieve, gecontroleerde vloeistofuitwisseling uit, gebaseerd op het idee dat het sneller is om IVH uit te spoelen in vergelijking met alleen zwaartekrachtdrainage. IRRAflow combineert periodieke, gecontroleerde irrigatie en aspiratie van de kathetersonde met neutrale fysiologische vloeistoffen. De continue perfusie reinigt het gehele oppervlak van de binnenste kathetersonde, terwijl de vloeistofbeweging helpt om mogelijke vorming van stolsels of bacteriekolonies op het intracraniale externe oppervlak van de kathetersonde te verstoren, waardoor de onderliggende redenen voor de problemen die samenhangen met passieve drainage worden geëlimineerd: blokkade en infectie. Bovendien wordt IRRAflow-perfusie gecombineerd met continue ICP-bewaking inclusief veiligheidsalarmen. Integendeel, met passieve drainage, zoals de huidige zorgstandaard, is de externe ventriculaire drain (EVD) inherent inefficiënt vanwege het onvermogen om de adhesie van bloedstolsels te overwinnen. Dientengevolge hebben EVD's over het algemeen veel behandeltijd nodig voor de evacuatie van een klinisch significant bloedvolume en laten ze vaak genoeg achtergebleven bloed achter om secundaire nadelige effecten te veroorzaken, zoals hydrocephalus. IRRAflow is ontworpen om de drainage-efficiëntie te verhogen door middel van geleidelijke en continue verdunning van de pathologische intracraniale vloeistoffen door de katheter te irrigeren met fysiologische vloeistoffen, evenals de continue drukschommelingen in de pathologische verzameling, die worden veroorzaakt door de juiste irrigatiepatronen. Door het ontwerp wordt de IRRAflow-kathetersonde regelmatig geïrrigeerd op een manier die zijn doorgankelijkheid behoudt. Verstoppingen van de katheter zijn theoretisch zeer onwaarschijnlijk, aangezien eventuele materiaalophoping aan de punt van de katheter wordt weggespoeld tijdens de volgende irrigatiefase, die binnen hooguit een paar minuten zal plaatsvinden. Bovendien is het volume en de stroomsnelheid van elke irrigatie zodanig dat de lengte van het buitenoppervlak van de IRRAflow-kathetersonde wordt gewassen door terugstroming, waardoor de kans op bacteriële kolonisatie aantoonbaar wordt verkleind (Data on File bij IRRAS). Wat de veiligheid betreft, bewaakt IRRAflow automatisch, betrouwbaar en continu de ICP en waarschuwt het ziekenhuispersoneel onmiddellijk met visuele en geluidsalarmen wanneer de ICP van de patiënt buiten het drukbereik valt dat is ingesteld door de behandelend neurochirurg, waardoor vertraging bij het detecteren van onder- of overdrainage en het compromis van elke behandeling.

De klinische werkzaamheid van het IRRAflow-systeem is momenteel in beperkte mate gevalideerd op basis van casusreeksen (bewijsgraad 4) met een totaal aantal patiënten van ongeveer 200 verspreid over meerdere landen, waaronder Griekenland, India, Zweden, Duitsland, het VK, de VS en Finland. Het systeem is gebruikt voor de behandeling van subarachnoïdale, intraventriculaire, intraparenchymale en subdurale bloedingen. Het systeem kreeg in 2014 een CE-markering en werd in 2017 in beperkte mate op de markt gebracht in Duitsland. Het kreeg in juli 2018 goedkeuring van de Amerikaanse FDA en werd commercieel gebruikt op basis van de conclusie dat het apparaat veilig was. Casusrapportgegevens over de 200 eerste patiënten zijn door het bedrijf verzameld en bewaard in het dossier. Uit de gegevens is gebleken dat er nul IRRAflow-katheterocclusies zijn opgetreden wanneer de irrigatie-instelling is geactiveerd (niet gepubliceerd). Bovendien waren de behandeltijden veel korter en waren de resterende bloedvolumes na de behandeling kleiner dan verwacht door de behandelende neurochirurgen (31), (gegevens beschikbaar bij IRRAS). Tot op heden zijn er bij geen enkele IRRAflow-behandeling gedocumenteerde blokkades of sondegerelateerde infecties gedetecteerd.

Op dit moment is er geen bewijs van niveau 1 voor de werkzaamheid van de behandeling. De behandeling is echter nieuw en intuïtief rationeel en wordt toegepast voor patiënten met intraventriculaire bloeding, die een extreem hoog sterfte- en morbiditeitscijfer hebben, voor wie er geen andere behandelingsopties zijn.

In het licht van het bovenstaande wordt de huidige klinische ACTIVE-studie gestart om de hypothese te evalueren dat actieve irrigatie door IRRAflow® de tijd die nodig is voor het verwijderen van intraventriculair bloed uit de intraventriculaire ruimte zal verkorten in vergelijking met passieve drainage. Verder kan actief gecontroleerde irrigatie de occlusie van de katheter en het aantal infecties verbeteren in vergelijking met passieve drainage. Dit wordt bereikt door het werkingsmechanisme van IRRAflow, Active Fluid Exchange (continue, intelligente irrigatie gecombineerd met continue drainage en ICP-bewaking). Deze actieve vloeistofuitwisseling kan een optimale uitspoeling van de ventrikels mogelijk maken, wat leidt tot betere resultaten dan traditionele behandelingen. Klinisch bewijs ter ondersteuning van deze hypothese is al vastgesteld door Zhang et al., 2007 en het bovengenoemde artikel. De onderzoekers streven ernaar om vergelijkbare resultaten te verkrijgen door middel van minder ingrijpende methoden.

De onderzoekers verwachten dat de ACTIVE-studie het eerste graad 1-bewijs tot nu toe zal leveren dat de IRRAflow IVH-klaringsprestaties karakteriseert, de veiligheid van het apparaat documenteert en bovendien voorlopige indicaties geeft van de mogelijke gecorreleerde verbeteringen in klinische uitkomst en kosteneffectiviteit van behandeling, evenals een mogelijke vermindering van postoperatieve complicaties zoals post-ictus hydrocephalus en infectie van het centrale zenuwstelsel (CZS). Eindpunten en doelstellingen worden hieronder verder uitgewerkt. Indien positief, zal de studie een cruciaal argument bieden voor het gebruik van actieve vloeistofuitwisseling bij de behandeling van hemorragische beroerte met ventriculaire betrokkenheid, waardoor de standaardpraktijk mogelijk ten goede verandert

De voorgestelde studie is een prospectieve, gecontroleerde, gerandomiseerde studie in meerdere centra om de werkzaamheid en veiligheid van evacuatie van intraventriculair hematoom door actieve externe ventriculaire drainage (INTERVENTION - IRRAflow) te evalueren in vergelijking met passieve externe ventriculaire drainage (CONTROL - EVD).

Randomisatie van de studie zal plaatsvinden na inschrijving bij de presentatie van de patiënt op de spoedeisende hulp. Als bij de eerste diagnose en registratie wordt vastgesteld dat CSF-drainage noodzakelijk is, wordt de patiënt gerandomiseerd naar ofwel de IRRAflow met Active Fluid Exchange-arm (interventie) of een standaard EVD-arm (controle). De randomisatie zal 1 op 1 plaatsvinden. Dit betekent dat 50% van de gevallen gerandomiseerd wordt naar de interventie en 50% naar de controlegroep. Drainagetherapie met EVD of IRRAflow wordt gestart zolang de behandelend arts dit nodig acht. Alle patiënten die deelnemen aan het onderzoek krijgen aanvullende ondersteunende en medische behandeling naar keuze van de behandelend arts en in overeenstemming met de zorgstandaard. Een dergelijke behandeling kan neuro-intensieve zorg, neuromonitoring en chirurgische of endovasculaire occlusie omvatten, geïdentificeerde bronnen van intracraniale bloeding, b.v. vasculaire anomalieën, aneurysma's, enz. Interventionele behandeling wordt stopgezet in geval van 1) uitsluiting van de patiënt van de studie, 2) ethische of medische veiligheidscontra-indicaties voor verdere interventionele behandeling bepaald door de Onderzoekers.