Badanie ACTIVE — zastosowanie wymiany płynów ACTIVE w leczeniu krwotoku dokomorowego

Dokomorowe rozszerzenie krwotoku (IVH) jest szczególnie złym objawem prognostycznym, z oczekiwaną śmiertelnością między 50% a 80%. IVH jest znaczącym i niezależnym czynnikiem przyczyniającym się do zachorowalności i śmiertelności, jednak terapia ukierunkowana na poprawę zakrzepu wewnątrzkomorowego była ograniczona. Konwencjonalna terapia koncentruje się na kontrolowaniu nadciśnienia i ciśnienia wewnątrzczaszkowego przy jednoczesnym korygowaniu koagulopatii i unikaniu powikłań, takich jak ponowne krwawienie i wodogłowie. Sama terapia chirurgiczna nie zmieniła znacząco naturalnego przebiegu choroby. Chociaż ventriculostomia wydaje się być skuteczna w kontrolowaniu ICP, technika ta w niewielkim stopniu zmniejsza chorobowość i nie odnosi się do procesu zapalnego. Nasilenie wodogłowia komunikującego wydaje się być związane z objętością IVH i czasem ekspozycji płynu mózgowo-rdzeniowego na skrzepniętą krew.

Postępowanie z pacjentami z krwotokiem jest zwykle koordynowane przez neurochirurgów i neurointensywistów. Kompleksowa opieka powinna obejmować obserwację i monitorowanie ciśnienia wewnątrzczaszkowego (ICP), mózgowego ciśnienia perfuzyjnego (CPP) oraz funkcji hemodynamicznych. Ponadto zapobieganie infekcjom, powikłaniom unieruchomienia poprzez ułożenie i mobilizację w ramach tolerancji fizjologicznej odgrywa ważną rolę w optymalizacji wyników leczenia po krwotoku śródmózgowym (ICH).

Istnieje wiele podejść ułatwiających drenaż płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF) i monitorowanie ciśnienia wewnątrzczaszkowego (ICP). Rutynowo ICP mierzy się za pomocą urządzeń wprowadzanych do miąższu mózgu lub komór mózgowych. Cewnik komorowy (VC) wprowadzony do komory bocznej umożliwia drenaż płynu mózgowo-rdzeniowego w celu zmniejszenia ICP.

System IRRAflow zapewnia aktywną, kontrolowaną wymianę płynów, opierając się na założeniu, że wypłukanie IVH jest szybsze w porównaniu z samym drenażem grawitacyjnym. IRRAflow łączy okresowe, kontrolowane płukanie i aspirację sondy cewnikowej z neutralnymi płynami fizjologicznymi. Ciągła perfuzja czyści całą powierzchnię sondy cewnika wewnętrznego, podczas gdy ruch płynu pomaga przerwać potencjalne tworzenie się skrzepów lub kolonii bakterii na wewnątrzczaszkowej zewnętrznej powierzchni sondy cewnika, eliminując w ten sposób podstawowe przyczyny problemów związanych z drenażem biernym: blokadę i infekcję. Ponadto perfuzja IRRAflow jest połączona z ciągłym monitorowaniem ICP, które obejmuje alarmy bezpieczeństwa. W przeciwieństwie do drenażu biernego, takiego jak obecny standard opieki, zewnętrzny drenaż komorowy (EVD) jest z natury nieskuteczny ze względu na niezdolność do przezwyciężenia przylegania skrzepu krwi. W rezultacie EVD na ogół wymagają dużo czasu na usunięcie klinicznie istotnej objętości krwi i często pozostawiają wystarczającą ilość zalegającej krwi, aby wywołać wtórne działania niepożądane, takie jak wodogłowie. IRRAflow został zaprojektowany w celu zwiększenia skuteczności drenażu poprzez stopniowe i ciągłe rozcieńczanie patologicznych płynów wewnątrzczaszkowych poprzez przepłukiwanie cewnika płynami fizjologicznymi oraz ciągłe wahania ciśnienia wewnątrz patologicznego zbiornika, które są tworzone przez odpowiednie schematy irygacji. Z założenia sonda cewnikowa IRRAflow jest regularnie irygowana w sposób, który utrzymuje jej drożność. Blokada cewnika jest teoretycznie bardzo mało prawdopodobna, ponieważ wszelkie nagromadzenie materiału na końcówce cewnika jest wypłukiwane podczas następnej fazy irygacji, która nastąpi po najwyżej kilku minutach. Ponadto objętość i szybkość przepływu każdej irygacji są takie, że długość zewnętrznej powierzchni sondy cewnika IRRAflow jest myta przez przepływ wsteczny, co prawdopodobnie zmniejsza ryzyko kolonizacji bakteryjnej (dane w aktach IRRAS). Jeśli chodzi o bezpieczeństwo, IRRAflow automatycznie, niezawodnie i stale monitoruje ICP i natychmiast ostrzega personel szpitala za pomocą alarmów wizualnych i dźwiękowych, gdy ICP pacjenta znajdzie się poza zakresem ciśnienia ustawionym przez neurochirurga prowadzącego leczenie, co eliminuje wszelkie opóźnienia w wykryciu niedostatecznego lub nadmiernego drenażu i kompromis jakiegokolwiek leczenia.

Skuteczność kliniczna systemu IRRAflow jest obecnie potwierdzona w ograniczonym zakresie na podstawie serii przypadków (stopień dowodów 4) z całkowitą liczbą około 200 pacjentów w wielu krajach, w tym w Grecji, Indiach, Szwecji, Niemczech, Wielkiej Brytanii, USA i Finlandia. System był używany do leczenia krwotoków podpajęczynówkowych, dokomorowych, śródmiąższowych i podtwardówkowych. System otrzymał znak CE w 2014 roku i zaczął być wprowadzany na rynek w Niemczech w ograniczonym zakresie w 2017 roku. Otrzymał zezwolenie FDA w lipcu 2018 r. i zaczął być używany komercyjnie w oparciu o wniosek, że urządzenie jest bezpieczne. Dane z opisów przypadków dotyczące 200 początkowych pacjentów zostały zebrane przez firmę i przechowywane w aktach. Dane wykazały, że po aktywowaniu ustawienia irygacji wystąpiły zerowe niedrożności cewnika IRRAflow (nieopublikowane). Co więcej, czas leczenia był znacznie krótszy, a objętość krwi zalegającej po leczeniu była mniejsza niż oczekiwali prowadzący neurochirurdzy (31), (Data on File at IRRAS). Do tej pory nie wykryto żadnych udokumentowanych blokad ani infekcji związanych z sondą w żadnym zabiegu IRRAflow.

Obecnie nie ma dowodów poziomu 1 na skuteczność leczenia. Jest to jednak leczenie nowe i intuicyjnie racjonalne, stosowane u pacjentów z krwotokiem dokomorowym, charakteryzującym się niezwykle wysoką śmiertelnością i chorobowością, dla których nie ma innych możliwości leczenia.

W świetle powyższego rozpoczyna się bieżące badanie kliniczne ACTIVE w celu oceny hipotezy, że aktywne nawadnianie za pomocą IRRAflow® skróci czas potrzebny do usunięcia krwi śródkomorowej z przestrzeni wewnątrzkomorowej w porównaniu z drenażem biernym. Ponadto aktywnie kontrolowana irygacja może poprawić okluzję cewnika i wskaźniki infekcji w porównaniu z drenażem biernym. Osiąga się to dzięki mechanizmowi działania IRRAflow, Active Fluid Exchange (ciągłe, inteligentne nawadnianie połączone z ciągłym drenażem i monitorowaniem ICP). Ta aktywna wymiana płynów może umożliwić optymalne wypłukanie komór, prowadząc w ten sposób do lepszych wyników niż tradycyjne leczenie. Dowody kliniczne potwierdzające tę hipotezę zostały już ustalone przez Zhanga i in., 2007 oraz w wyżej wymienionym artykule. Badacze dążą do tego, aby podobne wyniki można było uzyskać metodami mniej inwazyjnymi.

Badacze spodziewają się, że badanie ACTIVE dostarczy pierwszego jak dotąd dowodu 1. stopnia, charakteryzującego klirens IRRAflow IVH, dokumentującego bezpieczeństwo urządzenia, a dodatkowo dostarczy wstępnych wskazówek dotyczących potencjalnej skorelowanej poprawy wyników klinicznych i opłacalności leczenia, jak również potencjalne zmniejszenie powikłań pooperacyjnych, takich jak wodogłowie poudarowe i zakażenia ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Punkty końcowe i cele są szczegółowo omówione poniżej. W przypadku pozytywnego wyniku badanie dostarczy kluczowych argumentów przemawiających za stosowaniem aktywnej wymiany płynów w leczeniu udaru krwotocznego z zajęciem komór, potencjalnie zmieniając standardową praktykę na lepsze

Proponowane badanie jest wieloośrodkowym prospektywnym, kontrolowanym, randomizowanym badaniem mającym na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa usuwania krwiaków dokomorowych za pomocą aktywnego zewnętrznego drenażu komorowego (INTERVENTION – IRRAflow) w porównaniu z biernym zewnętrznym drenażem komorowym (CONTROL – EVD).

Randomizacja badania nastąpi po przyjęciu pacjenta na izbę przyjęć. Po wstępnej diagnozie i włączeniu do badania, jeśli zostanie stwierdzone, że drenaż płynu mózgowo-rdzeniowego jest konieczny, pacjent zostanie losowo przydzielony albo do ramienia IRRAflow z aktywną wymianą płynów (interwencja), albo do ramienia standardowej praktyki EVD (kontrola). Randomizacja nastąpi w stosunku 1 do 1. Oznacza to, że 50% przypadków zostanie losowo przydzielonych do interwencji, a 50% do kontroli. Terapia drenażowa EVD lub IRRAflow rozpocznie się tak długo, jak uzna to za konieczne lekarz prowadzący. Wszyscy pacjenci włączeni do badania otrzymają dodatkowe leczenie podtrzymujące i medyczne według wyboru lekarza prowadzącego i zgodnie ze standardami opieki. Takie leczenie może obejmować neurointensywną opiekę, neuromonitoring oraz chirurgiczne lub wewnątrznaczyniowe zamknięcie zidentyfikowanych źródeł krwotoku śródczaszkowego, np. anomalie naczyniowe, tętniaki itp. Leczenie interwencyjne zostanie przerwane w przypadku 1) wykluczenia pacjenta z badania, 2) stwierdzonych przez Badaczy przeciwwskazań etycznych lub medycznych do dalszego leczenia interwencyjnego.